АДВАГРАФ капс. пролонг. дейст. 0,5 мг №50

Для медицинского использования лекарственного средства

Консульница ^®

(Advagraf ^® )

Место хранения:

Активный ингредиент: Tacrolymus; 1 капсула содержит траворум (в виде кристаллического гидрата) 0,5 мг или 1 мг, или 3 мг, или 5 мг;

Вспомогательные вещества: гипромелоза, этилцеллюлоза, моногидрат лактозы, стеарат магния; Капсульная оболочка: диоксид титана (E 171), желтый оксид железа (E 172), оксид железа красный (E 172), желатин, лаурилсульфат натрия; Печатная краска (Opacode S-1-15013): Sharac, Lecithin (соя), симметикона, оксид железа красный (E 172), гидролоза.

Лекарственная форма. Капсулы длительное действие.

Основные физические и химические свойства: капсулы 0,5 мг: твердые желатиновые капсулы № 5, на бледно-желтой капсуле капсула, красная надпись «0,5 мг» на корпусе оранжевого капсула - « 647 ". Содержание капсул - белый порошок;

Капсулы 1 мг: твердые желатиновые капсулы № 4, на белой капсуле капсула, красная надпись «1 мг» на корпусе оранжевого капсула - « 677 ». Содержание капсул - белый порошок;

Капсулы 3 мг: твердые желатиновые капсулы № 1, на оранжевой крышке капсулы наносится красная надпись «3 мг», на оранжевой капсуле. 637 ". Содержание капсул - белый порошок;

Капсулы 5 мг: твердые желатиновые капсулы № 0, на серо-красной капсуле капсула наносится красная надпись «5 мг», на оранжевой капсуле. 687 ". Содержание капсул - белый порошок.

Фармакотерапевтическая группа . Иммунодепрессант. Ингибитор кальцинерина.

ATH L04A D02 код.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточное накопление трассерема обусловлены связыванием цитозолического белка (FKBP 12). Комплекс FKBP 12-Tacrolymus специально и конкурентоспособных ингибитов кальцинерина, обеспечивающий кальциевую зависимующуюся блокировку путей передачи и предотвращения транскрипции дискретной серии генов лимфокина.

Tacrolymus является высокоактивным иммунодепрессантом. В экспериментах in vitro и in vivo Tacrolimus четко уменьшили образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в отклике отказа от трансплантации. Tacrolymus подавляет образование лимфокинов (интерлейкин-2, -3, γ-интерферона), активации Т-клеток, экспрессии рецептора интерлейкина-2, а также зависит от пролиферации T-Helper клеток B.

Фармакокинетика.

Поглощение

Установлено, что в организме человека такролимус быстро поглощается в желудочно-кишечном тракте. Консультация ^® (длительные капсулы) представляют собой лекарственную форму, которая обеспечивает долгосрочное поглощение трассировки в желудочно-кишечном тракте. Среднее время достижения с _макс примерно 2 часа. Переменная поглощения Tacrollemus (изменчивость у взрослых пациентов составляет 6-43%). Биодоступность такролимуса при включении внутри в форме капсул составляет в среднем 20-25%. Биодоступность, а также скорость и степень поглощения тракролимуса в то время как одновременные блюда уменьшаются. Природа желчной власти не влияет на поглощение препарата. После достижения равновесной концентрации тракторума при приеме Advagagrab ^® наблюдается высокая корреляция между AUC и минимумом (C ₀ ) уровнями тракторума в крови. Следовательно, мониторинг минимальных (C ₀ ) концентрации тракторума в крови позволяет судить о системе воздействия препарата.

Распределение и устранение

Распределение такролимуса в организме человека после внутривенного введения имеет двухфазный характер. В системном кровотоке такропромос хорошо связывает с эритроцитами.
Значение концентраций Tacrolimus в цельной крови и плазме ~ 20: 1. Значительная доля такролима плазмы (> 98,8%) находится в связанном белках в плазме крови (сывороточный альбумин, α-1-кислородный гликопротеин).

Tacrolimus широко распространен в организме. Стационарный объем распределения с учетом концентраций в плазме крови составляет приблизительно 1300 литров (у здоровых добровольцев). Тот же индикатор, рассчитанный по всей крови, составляет в среднем 47,6 литра.

Tacrolymus - это низкое прозрачное вещество. У здоровых добровольцев среднее общее оформление, рассчитанное концентрациями во всей крови, составляет 2,25 л / ч. У взрослых пациентов после трансплантации печени, почек и сердце, ценность клиренса составляла 4,1 л / ч; 6,7 л / ч и 3,9 л / ч соответственно. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют несвязанной фракции трагема, ускоряя оформление трагема. Кортикостероиды, используемые в трансплантации, также могут увеличить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс трагема.

Период полураспада такролимуса продлен и меняется. У здоровых добровольцев средний период полураспада в цельной крови составляет почти 43 часа.

Обмен веществ и бионтрансформации

Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом цитохромом P450-3A4. Метаболизм Tacrollemus интенсивно протекает в кишечной стенке. Выявлены несколько трассировки метаболитов. Эксперименты in vitro , было показано, что только один метаболит имеет иммуносупрессивную активность, близкую к активности тракторума. Другие метаболиты отличались от слабой иммуносупрессивной активности или его отсутствием. В системном потоке кровоток только один из метаболитов такролимуса обнаруживается в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность препарата практически не зависит от метаболитов.

Экскреция

После внутривенного и перорального введения ¹⁴ C-мечена отслеживается, основная доля радиоактивности была обнаружена в фекалиях. Приблизительно 2% радиоактивности было записано в моче. В моче и фекалиях примерно 1% такролимуса определяли в неизменном состоянии. Следовательно, Tacrolimus перед ликвидацией практически довольно метаболизируется: главный способ устранения был желчью.

Клинические характеристики.

Индикация.

Предупреждение и лечение алотрансплантата печени, почек у взрослых пациентов.

Лечение отклонения аллотрансплантата, устойчив к стандартным модам иммуносупрессивной терапии у взрослых пациентов.

Противопоказание.

Гиперчувствительность к такролимусу, другие макролиды или к любому из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия.

Системный Tacrollemus метаболизируется в печени CYP3A4. Есть также доказательства желудочно-кишечного метаболизма CYP3A4 в кишечной стенке. Одновременный прием лекарств с установленным ингибирующим или индуцирующим влиянием на Cyp3a4 может соответственно увеличить или уменьшить концентрацию отслеживания в крови.

Строжно рекомендуется тщательно контролировать в крови в крови, а также продление интервала QT (ECG), контролируют функцию почек и другие побочные эффекты, одновременно применив вещества для изменения метаболизма CYP3A4 или иным образом влияют на Уровень традорума в крови. И используются одновременно, и, при необходимости, прерывают или изменяют дозу такролимуса, соответственно, поддерживать эквивалентную выставку трагема (см. Разделы «Способ применения и дозы», «,» применение").

Ингибиторы CYP 3 A 4, потенциально приводят к увеличению уровней крови крови
Для следующих веществ клинически показывает возможность увеличения уровня трассировки в крови.
Сильные взаимодействия наблюдались с антифунгистыми агентами, такими как кетоконазол, флуконазол, андтреконазол и вориконазол, макролидные антибиотики эритромицина, ингибиторы протеазы HIV (например, ритонавира, нельфинвир, савоировщик) или ингибиторы протеазы HCV (например, телоловес, пугадки). Одновременное использование этих веществ может привести к снижению дозы тракторума практически у всех пациентов. Изучение фармакокинетики показало, что увеличение уровня отслеживания в крови главным образом в результате увеличения биодоступности из-за ингибирования желудочно-кишечного метаболизма. Влияние на рассмотрение печени менее выражено. Слабые взаимодействия наблюдались с клотеминазолом, кларитромицином, йосамицином, нифедипином, нищермицином, дилтиацемом, верапамилом, амиодароном, даназолом, этинилестрадиолом, омепразолом, непомодоном и препаратами, содержащими экстракт лемонграсса ( Schisandra Senhenanthera ) , известный как Южная Магнолия Вина Вина или Южная ягода с 5 вкусов.

В исследованиях и N Vitro следующие вещества были выделены в качестве потенциальных ингибиторов метаболизма Tacrolimus: бромориптин, кортизон, дапсона, эрготамин, гестодер, лидокаин, мефенитоин, микроназол, майдазолам, нилкадипин, норэтиндрон, хинидин, тамоксифен, (триацетил) оленомицин.

Сок грейпфрута, как сообщается, может увеличивать такроллемию в крови, поэтому следует избегать.

Ланзопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать процесс метаболизма, опосредованного CYP3A4, и тем самым повышающуюся концентрацию отслеживания в крови.

Другие взаимодействия, которые потенциально приводят к увеличению уровней крови крови
Tacrolymus в значительной степени связывает с белками плазмы крови. Возможные взаимодействия с другими активными веществами, для которых они имеют высокую аффинность для плазменных белков (например, НПВП, пероральные антикоагулянты или оральные антидидиабетические агенты).
Другие потенциальные взаимодействия, которые могут увеличить системные эффекты трагема, включают взаимодействия с прокинетическими агентами (такими как метоклопрамид и зисаприд), а также с циметинином и гидроксидом алюминия магния.

Индукторы CYP 3 A 4, что потенциально приведет к уменьшению крови минус

На основании клинического опыта было обнаружено, что концентрация крови в крови может уменьшить следующие препараты:

Сильные взаимодействия наблюдались с рифампицином, фенитоином, лекарственными средствами, основанными на Святой Жоробы; В этом случае увеличение дозы такролимуса может потребоваться практически почти у всех пациентов. Клинически значимые взаимодействия также наблюдались с фенобарбитальным. Поддержка доз кортикостероидов уменьшит концентрацию трассировки в крови.

Высокие дозы преднизолона или метилпреднизолона, используемого для лечения острого отторжения, могут увеличить или уменьшить такроллемию в крови.
Карбамазепин, метамизол и изониазид могут уменьшить концентрацию тракторума в крови.
Влияние Tacrollemus на метаболизм других лекарств

Tacrolymus является известным ингибитором CYP3A4, поэтому одновременное использование традорума с препаратами, которые метаболизируются с участием CYP3A4, могут повлиять на метаболизм таких лекарств.

Срок полува жизни циклоспорина продолжается, когда такролим вводится одновременно. Кроме того, может произойти синергетический эффект / дополнительный нефротоксический эффект. По этим причинам комбинированное введение циклоспорина и тракторума не рекомендуется, и врач должен быть осторожен при назначении пациентов с традорумом, которые ранее получали циклоспорин (см. Раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Tacrolimus показал, что этот лекарственный продукт может вызвать увеличение фенитоина в крови.

Поскольку Tacrolimus может уменьшить терапевтический ассортимент гормональных контрацептивов, который обычно приводит к увеличению гормональной экспозиции, особое внимание следует использовать и осторожно при принятии решения о методах контрацепции. В настоящее время недостаточно знания взаимодействия между трагемами и статинами. Клинические данные указывают на то, что фармакокинетика статинов в основном меняется при использовании традорума.

Исследования животных показали, что такролим может потенциально снизить оформление и увеличить период полураспада на пентобарбитал и антипирин.

Другие взаимодействия, которые приводят к клинически вредным последствиям IP

Одновременное использование Tracorum с лекарственными средствами, для которых нефротоксическое или нейротоксическое действие может увеличивать эти эффекты (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, сопредемикоксазол, НПВП, ганзикловир или ацикловир).
Следует повышенную нефротоксичность после использования амфотерицина B и IBuprofen в сочетании с траорумом.

Поскольку лечение Tacrolimus может быть связано с гиперкалиемией или может увеличить проявления существующей гиперкалемии, следует избегать увеличения расхода калия или диуретики калия (например, амилорид, триамтерин или спиронолактон) (см. Раздел «Особенности применения»).

Иммунодепрессанты могут повлиять на ответ на вакцинацию, поэтому вакцинация при лечении траверума может быть менее эффективной. Следует избегать использования ослабленных живых вакцин (см. «Особенности»).

Особенности приложения.

Были ошибки при применении лекарственного средства, в том числе в случайном, непреднамеренном или неконтролируемом замене лекарственных форм немедленного высвобождения или длительной формы. Это может привести к серьезным побочным реакциям, включая отторжение трансплантата или другие побочные реакции, которые могут быть результатом или неадекватной или чрезмерной командой. Пациенты должны поддерживаться на одной лекарственной форме отслеживания с соответствующим суточным режимом дозировки; Изменения в дозированных формах или режимах должны проводиться только под тщательным контролем специалиста по трансплантации (см. Раздел «Способ применения и дозы» и «побочные эффекты»).

Консультация ^® не рекомендуется для детей из-за ограниченных данных о безопасности и / или эффективности его использования для этой категории пациентов.

У взрослых пациентов нет клинических данных об использовании Advagagrab ^® продолжительного действия при переработке, огнеупорный для терапии другими иммунодепрессантами.

В настоящее время нет клинических данных об использовании Advagagrab ^® , чтобы предотвратить отклонение трансплантата при трансплантации сердца.

В начальном периоде пострансплантации регулярный мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень гликемии в среднем, концентрация электролитов (особенно калия), печени и почечной функциональной индикаторы, гематологические показатели. , коагулограмма, определяющая уровень белка в крови. При наличии клинически значимых изменений требуется коррекция иммуносупрессивной терапии.

При одновременном использовании лекарств с потенциальными взаимодействиями, особенно ингибиторами CYP3A4 (таких как Taloper, Beampear, ритоназол, кетоконазол, вориконазол, андтреконазол, тильтромицин или клартомицин) или индукторов CYP3A4 (например, рифампицин, рифабутин) - необходимо контролировать Уровень траорума в крови контролируется. Для поддержания необходимых показателей воздействия такролимуса.

При применении Adwage ^® следует избегать назначение препаратов растений, содержащих питомник ( Peryericum Perforatum ) , из-за риска взаимодействий, которые приводят к снижению уровня отслеживания в крови и терапевтическому эффекту соавтома ^® .

Следует избегать одновременного использования циклоспорина и тракролимуса с осторожностью использовать такколимусу пациентам, ранее полученным циклоспорином (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими типами взаимодействия»).
Следует избегать профилактики лекарств / продуктов, содержащих высокий калий или калиевые диуретики (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими типами взаимодействия»).

При одновременном использовании трассировки с лекарственными средствами с известным нефротоксическим или нейротоксическим эффектом риск нефротоксических и нейротоксических реакций может увеличить (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия».

Иммунодепрессанты могут повлиять на ответ на вакцинацию, вакцинация может быть менее эффективной при лечении тракторума. Следует избегать использования живых ослабленных вакцин вакцин.

Желудочно-кишечные расстройства.

У пациентов, получающих такролимусы, были зарегистрированы желудочно-кишечные перфорации. Перфорация желудочно-кишечного тракта - это медицинское и важное осложнение, которое может привести к состоянию угрожающей жизни. Необходимо немедленно с подозреваемыми проявлениями или симптомами для назначения адекватного лечения.

В диареи, отслеживание уровней в крови могут значительно варьироваться; В случае диареи требуется тщательный мониторинг концентраций Tacrollemus в крови.

Сердечная болезнь

Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии сердечных разделов, как сообщают как кардиомиопатии, были редко, но наблюдались у пациентов, которые взяли программу, и, следовательно, возможны в обращении в лечение ^{консультанта} . В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратной и наблюдаемой в кровопролитных концентрациях в крови, превышающей максимально рекомендуемые уровни. Другие факторы, которые повышают риск этого нежелательного явления, включают в себя: наличие предыдущего сердечного заболевания, использование кортикостероидов, артериальной гипертонии, почечной и печеночной дисфункции, инфекции, гиперволемия, отек. Пациенты с высоким риском и получают интенсивную иммуносупрессирующую терапию, до и после трансплантации (через 3 месяца, а затем через 9-12 месяцев) необходимо провести эхокардиографическое и ЭКГ-контроль. Якщо виявляються аномалії, слід розглянути питання про зниження дози Адваграфа ^® або заміни препарату на інший імунодепресант.

Такролімус може подовжувати інтервал QT і спричиняти Torsades de Pointes. Слід дотримуватися обережності у пацієнтів з факторами ризику подовження інтервалу QT, включаючи пацієнтів з індивідуальним чи спадковим подовженням інтервалу QT, пацієнтів із застійною серцевою недостатністю, брадиаритмією, порушенням рівня електролітів. Слід дотримуватися обережності у пацієнтів з діагностованим або підозрюваним вродженим синдромом подовження інтервалу QT або набутим подовженим інтервалом QT чи в пацієнтів, які одночасно приймають лікарські засоби, що подовжують інтервал QT, включаючи порушення рівня електролітів чи відоме підвищення рівня електролітів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Лімфопроліферативні захворювання і злоякісні новоутворення

У пацієнтів, які лікувалися такролімусом, можливий розвиток пост-трансплантаційних лімфопроліферативних захворювань (ПТЛЗ), асоційованих з вірусом Епштейна-Барра (EBV) (див. розділ «Побічні ефекти»). При одночасному застосуванні імуносупресорів з антилімфоцитарними антитілами (такими як базиліксимаб, даклізумаб) підвищується ризик виникнення пост-трансплантаційних лімфопроліферативних захворювань (ПТЛЗ), асоційованих з вірусом Епштейна-Барра (EBV). Також є відомості про підвищення ризику виникнення лімфопроліферативних розладів у пацієнтів з негативним EBV-VCA (вірусний капсидний антиген). Тому перед призначенням Адваграфа у цієї групи пацієнтів слід провести серологічне дослідження на EBV-VCA. У процесі лікування рекомендується проводити ретельний моніторинг EBV за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Позитивна EBV-ПЛР може зберігатися протягом місяців і сама по собі не є свідченням ПТЛЗ або лімфоми.

Як і для інших сильних імуносупресивних препаратів, ризик виникнення вторинного раку невідомий (див. розділ «Побічні реакції»).

Як і для інших імуносупресивних препаратів, у зв'язку з потенційним ризиком виникнення злоякісних новоутворень шкіри необхідно обмежувати вплив сонячного світла та ультрафіолетового випромінювання, слід носити захисний одяг і використовувати сонцезахисний крем з високим фактором захисту.

У пацієнтів, які отримують імунодепресанти, у тому числі Адваграф ^® , існує підвищений ризик виникнення опортуністичних інфекцій (бактеріальних, грибкових, вірусних та протозойних). У тому числі нефропатія, зумовлена BK-вірусами і мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ), зумовлена JC-вірусами. Ці інфекції часто пов'язані з високим загальним імуносупресивним навантаженням і можуть призводити до серйозних або летальних наслідків, що слід брати до уваги лікарям при проведенні диференціальної діагностики у пацієнтів з ослабленим імунітетом при погіршенні функції нирок або появі неврологічних симптомів.

Як повідомлялося, у пацієнтів, які отримували такролімус, розвивається синдром оборотної постеріорної енцефалопатії (PRES). Якщо у пацієнтів, які приймають такролімус, відзначаються симптоми PRES, такі як головний біль, зміни психічного стану, судоми та порушення зору, слід проводити відповідні діагностичні процедури (наприклад, МРТ). При діагностуванні синдрому PRES необхідно негайно припинити системне застосування такролімусу, провести адекватний контроль рівня артеріального тиску і появу судом. Більшість пацієнтів повністю одужували після проведеного відповідного лікування.

Випадки істинної еритроцитарної аплазії

У пацієнтів, які отримували такролімус, повідомлялися випадки істинної еритроцитарної аплазії (ІЕА). У всіх пацієнтів повідомлялися фактори ризику IEA, такі як інфекція парвовірусу В19, наявність основного захворювання або одночасний прийом лікарських засобів, пов'язаних з IEA.

Особливі популяції

Існує обмежений клінічний досвід при застосування препарату пацієнтам некавказького типу і пацієнтам з підвищеним ризиком імунологічних порушень (наприклад, при ретрансплантації, наявності панелі реактивних антитіл, PRA).

У пацієнтів із тяжкими ураженнями печінки може бути необхідним зниження дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Допоміжні речовини

Капсули Адваграфа ^® містять лактозу, тому не слід застосовувати препарат пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов'язаними з непереносимістю галактози, недостатністю лактази Лаппа (Lapp) або мальабсорбції глюкозо-галактози.

Друкарська фарба, що використовується для позначення капсул Адваграфа ^® , містить соєвий лецитин. Для пацієнтів з гіперчутливістю до арахісових або соєвих продуктів слід зважити користь від використання Адваграфа ^® з можливим ризиком і тяжкістю реакцій гіперчутливості.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дані при застосуванні людям показують, що такролімус проникає через плаценту жінки. Обмежені дані реципієнтів після пересадки органів показують відсутність доказів існування підвищеного ризику виникнення побічних реакцій на перебіг і наслідок вагітності при застосуванні такролімусу порівняно з іншими імуносупресивними лікарськими засобами. Однак були зареєстровані випадки спонтанного аборту. На даний час відсутні інші відповідні епідеміологічні дані. Лікування такролімусом вагітних жінок можна допускати лише у випадках, коли відсутня безпечніша альтернатива і коли можлива користь для матері виправдовує потенційний ризик для плода. З метою виявлення потенційних побічних ефектів такролімусу рекомендується контролювати стан новонароджених, матері яких під час вагітності приймали такролімус (особливо стан нирок). Існує ризик виникнення передчасних пологів (<37 тижнів) (частота 66/123 народжень, тобто 53,7 %, проте дані показували, що більшість новонароджених при народженні мали нормальну масу тіла для їх гестаційного віку), а також існує ризик появи гіперкаліємії в новонародженого (частота 8 зі 111 новонароджених, тобто 7,2 %), яка, однак, самостійно нормалізується.

У дослідженнях на щурах і кролях такролімус спричиняв прояви ембріофетальної токсичності у дозах, характерних для материнської токсичності.

Фертильність.

У щурів відмічалось негативний вплив такролімусу на чоловічу фертильність, відмічалось зниження кількості сперматозоїдів і їх рухливість.

Період годування груддю

Дані на людях показують, що такролімус проникає у грудне молоко. Через те, що виключити несприятливий вплив такролімусу на новонародженого неможливо, жінкам, які приймають Адваграф, слід припинити годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Такролімус може спричинити зорові і неврологічні розлади, особливо у поєднанні Адваграфа ^® з алкоголем.

Відсутні дослідження впливу такролімусу (Адваграфа ^® ) на здатність керувати автотранспортом або роботу з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Адваграф ^® – пероральна форма такролімусу, що застосовується 1 раз на добу. Терапія Адваграфом ^® вимагає ретельного контролю персоналу, що володіє відповідною кваліфікацією і має у розпорядженні відповідне обладнання. Цей лікарський засіб можуть призначати і вносити зміни у курс імуносупресивної терапії, що проводиться, тільки лікарі, які мають досвід проведення імуносупресивної терапії у пацієнтів з пересадженими органами.
Випадкова, ненавмисна або неконтрольована заміна лікарської форми препарату з негайним або тривалим вивільненням такролімусу є небезпечною. Це може призвести до відторгнення трансплантата або збільшення випадків побічних реакцій, у тому числі недостатньої або надмірної імуносупресії, у зв'язку з клінічно значущими відмінностями у системному впливі такролімусу. Пацієнти повинні дотримуватися режиму застосування однієї лікарської форми такролімусу з відповідним щоденним графіком дозування; при цьому зміни у лікарській формі або режимі застосування повинні відбуватися тільки під ретельним наглядом фахівця з трансплантації (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні ефекти»). Після переведення на будь-яку іншу альтернативну лікарської форму необхідно контролювати концентрацію такролімусу у крові і проводити корекцію дози препарату для підтримки системної експозиції такролімусу на адекватному рівні.

Спосіб застосування

Рекомендовані початкові дози, представлені нижче, є орієнтованими.

У початковому післяопераційному періоді Адваграф ^® зазвичай слід застосовувати одночасно з іншими імуносупресивними лікарськими засобами. Дозу можна змінювати залежно від обраної імуносупресивної терапії. Дозування Адваграфа ^® повинно встановлюватися у першу чергу на основі клінічної оцінки ризику відторгнення та індивідуальної переносимості лікарського засобу, при застосуванні даних моніторингу рівня такролімусу в крові (див. нижче у розділі « Терапевтичний моніторинг лікарського засобу »). При появі клінічних симптомів відторгнення необхідно розглянути питання щодо необхідності проведення корекції режиму імуносупресивної терапії.

У пацієнтів після пересадки нирок і печінки de novo показник AUC _0-24 такролімусу для лікарського засобу Адваграф ^® на 1-й день була на 30 % і 50 % нижчим порівняно з такою ж дозою лікарського засобу у лікарській формі капсул негайного вивільнення (Програф). На 4-ту добу, системна експозиція такролімусу (вимірювалися мінімальні рівні у плазмі крові) була однакова для двох вищевказаних лікарських форм такролімусу для пацієнтів з пересадкою нирок і пересадкою печінки. З метою забезпечення адекватної експозиції такролімусу при лікуванні Адваграфом ^® протягом перших 2 тижнів після трансплантації рекомендується регулярний і ретельний моніторинг мінімальної концентрації такролімусу у крові. Оскільки такролімус – речовина з низьким кліренсом, для досягнення рівноважних концентрацій після корекції дози Адваграфу ^® може зайняти декілька днів.

Для профілактики відторгнення трансплантата стан імуносупресії необхідно підтримувати постійно; отже, тривалість терапії необмежена.

Профілактика відторгнення трансплантата нирки

Пероральну терапію Адваграфом ^® слід розпочинати з добової дози 0,2-0,3 мг/кг/добу 1 раз на добу вранці. Прийом препарату розпочинати протягом 24 годин після трансплантації.

Дозу Адваграфа ^® зазвичай слід зменшувати у посттрансплантаційному періоді. У деяких випадках можлива відміна супутньої імуносупресивної терапії, що призводить до монотерапії Адваграфом ^® . Посттрансплантаційні зміни стану пацієнта можуть змінити фармакокінетику такролімусу і вимагати подальшого коригування дози Адваграфа ^® .

Профілактика відторгнення трансплантата печінки

Пероральну терапію Адваграфом ^® слід розпочинати з добової дози 0,1-0,2 мг/кг 1 раз на добу, вранці. Прийом препарату розпочинати через 12-18 годин після трансплантації.

Дозу Адваграфа ^® зазвичай слід зменшувати у посттрансплантаційному періоді. У деяких випадках можлива відміна супутньої імуносупресивної терапії, що призводить до монотерапії Адваграфом. Посттрансплантаційні зміни стану пацієнта можуть змінити фармакокінетику такролімусу і вимагати подальшого коригування дози Адваграфа ^® .

Пер еведення пацієнтів з лікування препаратом Програф на Адваграф ^®

Якщо пацієнтів після алотрансплантації, які приймали Програф (капсули) з підтримуючою дозою двічі на добу, необхідно перевести на прийом Адваграфу ^® 1 раз на добу, співвідношення добових доз у період переходу повинно становить 1:1 (мг:мг). Адваграф ^® слід застосовувати вранці.

У стабільних пацієнтів, переведених з капсул Програф (двічі на день) на Адваграф ^® (1 раз на день) у співвідношенні 1:1 (мг: мг) за загальною добовою дозою, системна експозиція такролімусу (AUC _0-24 ) для Адваграфа ^® була приблизно на 10 % нижча, ніж для Прографа. Співвідношення між мінімальним рівнем такролімусу (C ₂₄ ) і системною експозицією (AUC _0-24 ) для Адваграфа ^® таке ж, як для Прографа. При конверсії з капсул Прографа на капсули Адваграфа ^® слід вимірювати мінімальну концентрацію препарату у плазмі крові до конверсії і протягом двох тижнів після конверсії. Після конверсії необхідно контролювати мінімальні рівні такролімусу у плазмі крові і, при необхідності, здійснювати корекцію дози для підтримки такої ж системної експозиції. Необхідно проводити корекцію дози для підтримки системної експозиції такролімусу на попередньому рівні.

Конверсія (перехід) з циклоспорину на такролімус

Слід дотримуватись обережності при переведенні пацієнтів з базової терапії циклоспорином на лікарські засоби з базовою терапією такролімусом (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Не рекомендується одночасне застосування циклоспорину і такролімусу. Терапію Адваграфом ^® необхідно розпочинати після визначення концентрації циклоспорину у плазмі крові та аналізу клінічного стану пацієнта. Конверсію слід відкласти при наявності підвищеного рівня циклоспорину в крові. На практиці терапія такролімусом розпочинається через 12-24 години після припинення застосування циклоспорину. Після переходу рекомендується контролювати рівень циклоспорину в крові, оскільки можливий вплив на кліренс циклоспорину в крові.

Лікування відторгнення аллотрансплантата

З метою купірування відторгнення трансплантанта рекомендуються наступні підходи: підвищення дози такролімусу, посилення терапії кортикостероїдами, короткі курси терапії моно-/поліклональними антитілами. При виникненні ознак токсичності такролімусу (наприклад, тяжкі побічні реакції (див. розділ «Побічні реакції»), може знадобитися зменшення дози Адваграфа ^® .

Лікування відторгнення аллотрансплантата нирки або печінки

При переході з інших імунодепресантів на застосування Адваграфа ^® лікування слід розпочинати з початкових пероральних доз, що рекомендується для профілактики відторгнення трансплантата при трансплантації нирок і печінки відповідно.

Лікування відторгнення аллотрансплантата після трансплантації серця

У дорослих пацієнтів, переведених на Адваграф ^® , початкова пероральна доза становить 0,15 мг/кг/добу вранці.

Лікування відторгнення аллотрансплантата після трансплантації інших аллотрансплантатів
Клінічний досвід застосування Адваграфа ^® для лікування пацієнтів після трансплантації легень, підшлункової залози, кишечника відсутній, лікарський засіб Програф слід використовувати для лікування пацієнтів після трансплантації легень у початковій пероральній дозі 0,10-0,15 мг/кг/добу, у пацієнтів після трансплантації підшлункової залози при початковій пероральній дозі 0,2 мг/кг/добу і після трансплантації кишечнику – у початковій пероральній дозі 0,3 мг/кг/ добу.

Терапевтичний моніторинг лікарського препарату

Вибір доз повинен ґрунтуватися на клінічній оцінці індивідуального ризику відторгнення і переносимості препарату, а також на даних моніторингу терапевтичного мінімального рівня такролімусу в крові.

Для вибору оптимальної дози слід застосовувати кілька методів визначення концентрації такролімусу у цільній крові. Зіставлення результатів моніторингу, опублікованих у літературі, з результатами моніторингу в окремій клініці необхідно здійснювати з урахуванням застосовуваного методу визначення концентрації такролімусу в крові. У сучасній клінічній практиці рівні такролімусу в крові контролюються переважно за допомогою методів імуноаналізу. Кореляція між мінімальним рівнем концентрації (С ₂₄ ) і системною експозицією (AUC _0-24 ) такролімусу в крові при застосуванні обох препаратів Адваграф ^® і Програф практично однакова.

У посттрансплантаційному періоді необхідно контролювати мінімальний рівень такролімусу у крові. Мінімальний рівень такролімусу у крові слід визначати приблизно через 24 години після початку прийому Адваграф перед наступним прийомом. У перші 2 тижні після трансплантації рекомендується здійснювати частіший контроль мінімального рівня такролімусу, а потім у період підтримуючої терапії періодичний моніторинг. Терапевтичний мінімальний рівень такролімусу у крові слід особливо ретельно контролювати після переходу з Прографа на Адваграф ^® , при проведенні корекції дози, при внесенні змін у режим імуносупресивної терапії або при одночасному застосуванні лікарських засобів, що можуть змінювати концентрації такролімусу в крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Частота моніторингу рівня лікарського засобу визначається клінічною необхідністю. Оскільки такролімус – це речовина з низьким кліренсом, для досягнення рівноважних концентрацій такролімусу в крові після корекції дози Адваграфа ^® може знадобитися кілька днів.

Згідно з даними клінічних досліджень, у більшості випадків лікування пацієнтів успішне при терапевтичних мінімальних рівнях такролімусу в крові не вище 20 нг/мл. При інтерпретації даних про терапевтичну мінімальну концентрацію такролімусу в крові необхідно брати до уваги клінічний стан пацієнта. За наявними даними, у початковому посттрансплантаційному періоді у пацієнтів після трансплантації печінки терапевтичний рівень препарату в крові знаходиться в діапазоні 5-20 нг/мл, а після пересадження нирки або серця – 10-20 нг/мл. Під час підтримуючої імуносупресивної терапії у пацієнтів після пересадки печінки, нирки або серця концентрації препарату в крові зазвичай перебувають у межах 5-15 нг/мл.

Особливі популяції

Печінкова недостатність

У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки для підтримки мінімального рівня такролімусу в крові у межах рекомендованого терапевтичного діапазону може знадобитися зниження дози Адваграфу.

Ниркова недостатність

Оскільки функція нирок не впливає на фармакокінетику такролімусу, необхідність у корекції дози відсутня. Проте у зв'язку з нефротоксичним потенціалом такролімусу рекомендовано здійснювати ретельний моніторинг функції нирок (включаючи показники концентрації креатиніну в сироватці крові, розрахунок кліренсу креатиніну та моніторинг діурезу).

Раса
У чорношкірих пацієнтів для досягнення аналогічних мінімальних концентрацій такролімусу у плазмі крові можуть знадобитися більш високі дози такролімусу порівняно з кавказцями.
Стать
Відсутні докази, що пацієнтам чоловічої і жіночої статі необхідні різні дози препарату для досягнення аналогічної мінімальної концентрації у плазмі крові.

П ацієнт и літнього віку

Свідчення про те, що пацієнтам літнього віку необхідні особливі дози препарату, відсутні.

Метод застосування.

Пероральну добову дозу Адваграфа ^® рекомендується приймати вранці 1 раз на добу.

Прийом капсул Адваграфа ^® пролонгованої дії здійснювати одразу після того, як їх вийняти з блістера. Пацієнтів слід попередити про наявність в упаковці вологопоглинача (пакетика із силікогелем), що не призначений для прийому. Капсули рекомендується приймати цілими, запивати рідиною (переважно водою). Для досягнення максимальної абсорбції Адваграф ^® рекомендується приймати на порожній шлунок: за 1 годину до або через 2-3 години після прийому їжі. Пропущену дозу необхідно прийняти якнайшвидше, бажано у той же день; не слід приймати подвійну дозу наступного ранку.

У пацієнтів, які не в змозі приймати пероральні лікарські засоби одразу після пересадки органа, може бути ініційована терапія такролімусом із внутрішньовенним введенням (див. Інструкція для медичного застосування для Прографа 5 мг/мл концентрату для приготування розчину для інфузій) у дозі приблизно 1/5 від рекомендованої пероральної дози для відповідних показань.

Ді ти .

Безпека та ефективність застосування Адваграфа ^® дітям до цього часу не встановлена. Доступні обмежені дані, але на їх основі не можуть бути зроблені ніякі рекомендації щодо дозування.

Передозування.

Відомості про передозування обмежені. Повідомлялося про кілька епізодів випадкових передозувань у пацієнтів, які приймали такролімус. Симптоми включали тремор, головний біль, нудоту, блювання, інфекції, кропив'янку, летаргійний стан, підвищений вміст азоту сечовини в крові, сироваткового креатиніну та аланінамінотрансферази.

На даний час не існує специфічних антидотів до такролімусу. У разі передозування необхідно вжити стандартні підтримуючі заходи і проводити симптоматичне лікування.

З огляду на високу молекулярну масу такролімусу, погану розчинність у воді і виражене зв'язування з еритроцитами і білками плазми діаліз неефективний. В окремих пацієнтів з дуже високими концентраціями такролімусу в крові були ефективні гемофільтрація або діафільтрація. У разі перорального передозування можуть бути ефективні промивання шлунка і/або застосування адсорбентів (наприклад, активованого вугілля), якщо ці заходи розпочати одразу після прийому препарату.

Побічні реакції.

У зв'язку з особливостями основного захворювання і великою кількістю лікарських препаратів, які одночасно застосовують після трансплантації, профіль побічних ефектів імуносупресантів точно встановити складно.

Найчастішими побічними реакціями (відзначалися в > 10 % пацієнтів) є тремор, ниркова недостатність, гіперглікемічні стани, цукровий діабет, гіперкаліємія, інфекції, гіпертензія та безсоння.

Частота побічних реакцій визначається наступним чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); рідко (≥ 1 / 10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (неможливо оцінити через недостатність даних). У рамках кожної частотної групи побічні ефекти зазначені у порядку зменшення серйозності.

Інфекції та інвазії

На тлі терапії такролімусом, як і іншими сильнодіючими імуносупресантами, у пацієнтів часто існує підвищений ризик розвитку інфекцій (вірусних, бактеріальних, грибкових, протозойних). Може погіршитися перебіг уже існуючих інфекцій. Можуть виникати прояви як місцевих, так і генералізованих інфекцій.

У пацієнтів, які отримують імуносупресанти, у тому числі Адваграф ^® , повідомлялося про нефропатію, асоційовану з BK вірусом, а також випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ), асоційованої з JC вірусом.

Новоутворення (доброякісні, злоякісні та неуточнені)

У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, існує підвищений ризик розвитку злоякісних новоутворень. При застосуванні такролімусу повідомлялося як про
доброякісні, так і про злоякісні новоутворення, у тому числі вірус Епштейна-Барра (EBV) –асоційовані лімфопроліферативні захворювання та злоякісні новоутворення шкіри.

З боку крові та лімфатичної системи

Часто: анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, відхилення у показниках аналізу еритроцитів, лейкоцитоз.

Нечасто: коагулопатії, панцитопенія, нейтропенія, зміни показників коагуляції і кровотеча.
Рідко: тромбоцитарна тромбоцитопенічна пурпура, гіпопротромбінемія.

Частота невідома: істинна еритроцитарна аплазія, агранулоцитоз, гемолітична анемія.
З боку імунної системи

У пацієнтів, які отримували такролімус, відзначалися алергічні та анафілактоїдні реакції (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку ендокринної системи

Рідко: гірсутизм.

З боку метаболізму та травлення

Дуже часто: цукровий діабет, гіперглікемічні стани, гіперкаліємія.

Часто: метаболічний ацидоз, інші порушення електролітів, гіпонатріємія, затримка рідини, гіперурикемія, гіпомагніємія, гіпокаліємія, гіпокальціємія, зниження апетиту, гіперхолестеринемія, гіперліпідемія, гіпертригліцеридемія, гіпофосфатемія.

Нечасто: зневоднення, гіпоглікемія, гіпопротеїнемія, гіперфосфатемія.

З боку психіки

Дуже часто: безсоння.

Часто: сплутаність свідомості і дезорієнтація, депресія, симптоми тривожності, галюцинації, психічні розлади, пригнічений настрій, розлади та порушення настрою, нічні кошмари.
Нечасто: психотичний розлад.

З боку нервової системи

Дуже часто: головний біль, тремор.

Часто: розлади нервової системи, судоми, порушення свідомості, периферичні нейропатії, запаморочення, парестезії та дизестезії, порушення письма.

Нечасто: енцефалопатія, крововиливи у центральній нервовій системі і порушення мозкового кровообігу, кома, порушення мовлення та артикуляції, паралічі і парези, амнезія.
Рідко: гіпертонія.

Дуже рідко: міастенія.

З боку органів зору

Часто: розлади очей, затуманення зору, світлобоязнь.
Нечасто: катаракта.
Рідко: сліпота.
З боку органів слуху і рівноваги

Часто: шум у вухах.

Нечасто: зниження слуху.

Рідко: нейросенсорна глухота.

Дуже рідко: порушення слуху.

Кардіальні розлади

Часто: ішемічні коронарні розлади, тахікардія.

Нечасто: серцева недостатність, шлуночкові аритмії та зупинка серця, суправентрикулярні аритмії, кардіоміопатії, гіпертрофія шлуночків, серцебиття.

Рідко: перикардит.

Дуже рідко: аритмія типу Torsades de Pointes .

З боку судинної системи

Дуже часто: гіпертензія.

Часто: тромбоемболічні та ішемічні ускладнення, судинні гіпотензивні розлади, кровотечі, периферичні судинні розлади.

Нечасто: венозний тромбоз глибоких вен кінцівок, шок, інфаркт.

З боку системи дихання, торакальні порушення та порушення середостіння

Часто: легеневі паренхіматозні розлади, задишка, плевральний випіт, кашель, фарингіт, закладеність носа і риніт.

Нечасто: дихальна недостатність, розлади з боку дихальних шляхів, астма.

Рідко: гострий респіраторний дистрес-синдром.

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто: діарея, нудота.

Часто: шлунково-кишкові прояви і симптоми, блювання, біль у шлунково-кишковому тракті та животі, запальні захворювання шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкові кровотечі, шлунково-кишкові виразки та перфорації, асцит, стоматит і виразки, запор, диспептичні прояви і симптоми, метеоризм, відчуття здуття і розтягнення у животі, рідкі випорожнення.
Нечасто: гострий і хронічний панкреатит, паралітична кишкова непрохідність, гастроезофагальна рефлюксна хвороба, порушення евакуаторної функції шлунка.

Рідко: псевдокісти підшлункової залози, часткова непрохідність кишечнику (субілеус).

З боку г епатобіліарної системи

Дуже часто: порушення функції печінки.

Часто: розлади з боку жовчних протоків, гепатоцелюлярні ураження та гепатит, холестаз та жовтяниця.

Рідко: венооклюзивні захворювання печінки, тромбоз печінкової артерії.

Дуже рідко: печінкова недостатність.

З боку шкіри та підшкірної тканини

Часто: висипання, свербіж, алопеція, акне, гіпергідроз.

Нечасто: дерматит, світлочутливість.

Рідко: токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла).

Дуже рідко: синдром Стівенса-Джонсона.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Часто: біль у суглобах, біль у спині, спазми м'язів, біль у кінцівках.

Нечасто: розлади суглобів.

Рідко: зниження рухливості.

З боку нирок і сечових органів

Дуже часто: ниркова недостатність.

Часто: ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність, токсична нефропатія, тубулярний некроз, порушення показників сечі, олігурія, розлади з боку сечового міхура і уретри.
Нечасто: гемолітичний уремічний синдром, анурія.

Дуже рідко: нефропатія, геморагічний цистит.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Нечасто: дисменорея і маткова кровотеча.

Загальні розлади та ускладнення у місці введення препарату

Часто: гарячкові стани, біль та дискомфорт, астенічні стани, набряки, порушення терморегуляції.
Нечасто: грипоподібний синдром, відчуття тривоги, погіршення самопочуття, поліорганна недостатність, відчуття тиску у грудях, порушення сприйняття температури навколишнього середовища.

Рідкісні: падіння, виразки, стискаючий біль у грудній клітині, спрага.
Дуже рідко: збільшення маси жирової тканини.

исследование

Дуже часто: зміни показників функції печінки

Часто: підвищення рівня лужної фосфатази в крові, збільшення маси тіла.

Нечасто: підвищений рівень амілази в крові, патологічні показники ЕКГ, порушення ритму і частоти серцевих скорочень та пульсу, зниження маси тіла, підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові.

Дуже рідко: зміни на ехокардіограмі, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі.

Травми, отруєння та процедурні ускладнення

Часто: первинна дисфункція трансплантата.

Повідомлялося про помилки у лікуванні, у тому числі випадки випадкового, ненавмисного або неконтрольованого заміщення препаратів такролімусу негайного або пролонгованого вивільнення. Повідомлялося про випадки відторгнення трансплантата (частота не може бути оцінена на основі наявних даних).

Термін придатності.

3 роки.

Після розкриття алюмінієвого пакета – 1 рік.

Препарат не слід застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Капсули пролонгованої дії по 0,5 мг або 1 мг, або 3 мг, або 5 мг. По 10 капсул у блістері, по 5 блістерів у запаяному алюмінієвому пакеті разом з пакетиком, що містить 1 г силікогелю.

По 1 пакету з алюмінієвої фольги в картонній пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Астеллас Ірланд Ко., Лтд / Astellas Ireland Co., Ltd.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Кіллорглін, Ко. Керрі, Ірландія / Killorglin, Co. Kerry, Ireland.

Заявник. Астеллас Фарма Юроп Б.В. / Astellas Pharma Europe BV

Місцезнаходження заявника.

Сильвіусвег, 62, 2333 BE Лейден, Нідерланди / Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.

Представництво в Україні: 04050, м. Київ, вул. Пимоненка, 13, кор. 7-В, оф. 41.