ДИНАСТАТ лиофил. д/р-ра д/ин. 40 мг фл., с раств. в амп. 2 мл №5

Для медицинского использования лекарственного средства

Динамика

(DynaStat)

Место хранения:

Активный ингредиент: Парекоксиб;

1 бутылка содержит 40 мг паракоксиба в виде натриевого газета 42,36 мг;

Вспомогательные вещества : гидрофосфат натрия безводных;

Растворитель : хлорид натрия, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Лиофилизация для инъекционного раствора.

Основные физико-химические свойства: твердое вещество от белого до почти белого в закрытой прозрачной стеклянной бутылке 5 мл (40 мг).

Фармакотерапевтическая группа. Нестероидные противовоспалительные и противоревматические средства. Сплоченности. Код ATH M01A N04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Парекоксиб является про -шим препаратом Waldecoxib. Waldecoxib является избирательным циклооксигеназом-2 ингибитором в диапазоне клинических доз. Циклооксигеназу несет ответственность за формирование простагландинов. Были идентифицированы две изоформы циклооксигеназы: циклооксигеназу-1 (COX-1) и циклооксигеназу-2 (COX-2). COX-2 представляет собой изоформ фермента, который, как установлено, индуцируется протекающими сигналами и считается основным фактором, ответственным за синтез престонских болевых медиаторов, воспаления и температуры тела. COX-2 также участвует в овуляции, имплантации и закрытии артериального протока, регулирования функции почек и функций центральной нервной системы (индукция температуры тела, чувства боли и когнитивной функции). Это также может сыграть роль в целебных язвах. Кокс-2 был идентифицирован в тканях вокруг язв желудка у людей, но его отношение к заживлению язв не доказано.

Разница в антиагрегантом действии между индивидуальными нестероидными противовоспалительными препаратами, которые подавляются Cox-1 и селективными ингибиторами Cox-2, могут иметь клиническую значимость у пациентов с группой риска развития тромбоэмболических реакций. Выборочные ингибиторы Cox-2 снижают образование системных (и, следовательно, эндотелиальных) простациклинов, не влияя на тромбоксанские тромбоциты. Клиническая значимость этих результатов не установлена.

Эффективность танца препарата устанавливается в исследованиях с зубной, гинекологической (гистерэктомией), ортопедической (протезированием колена и бедра) вмешательств и боли после операции органокоронарной шунтилы. Первый ощутимый анальгетический эффект наблюдался через 7-13 минут, а клинически значимая анальгезия наблюдалась в 23-39 минутах с наивысшим эффектом в течение 2 часов после внутривенного или внутримышечного введения одноразовых доз дантататата, учитывая 40 мг. Степень анальгетической дозы 40 мг соответствовала этому очень эффекту кеторолака в дозе 60 мг с внутримышечной введением или 30 мг с внутривенным введением. После введения одноразовой дозы продолжительность анальгезии зависела от дозы и клинической модели боли и находилась в диапазоне от 6 до более чем 12 часов.

Опиоидный эффект

В плацебо-контролируемом исследовании в ортопедических и общих хирургических вмешательствах (n = 1050) пациенты получали танец Dasget парентерально внутривенно в дозе 40 мг, а затем в дозе 20 мг 2 раза в день для минимума 72 часа в качестве дополнения к стандартной обработке, которые включали дополнительное управление использованием в опиоидных пациентах. Снижение использования опиоидов во время лечения препарат диоксида во 2-й и 3-й день составил 7,2 мг и 2,8 мг (37% и 28% соответственно). Это сокращение опиоидного применения сопровождалось значительным сокращением симптомов бедствия в результате введения опиоидов в соответствии с докладами пациентов. Продемонстрировано дополнительное снижение боли по сравнению с использованием только опиоидов. В дополнительных исследованиях в других хирургических патологиях были получены аналогичные результаты. Нет данных, указывающих на меньшее количество нежелательных явлений при нанесении Парекоксибиба по сравнению с плацебо, когда они вводятся в сочетании с опиоидами.

Исследование патологии желудочно-кишечного тракта

В краткосрочных исследованиях (7 дней) частота язв или эрозий желудка и двенадцатиперстной кишки, которые появились во время эндоскопии у здоровых участников молодого и летнего возраста (и 65 лет), которая вводилась на наркомании (5 -21%), хотя он был выше, нож в группе плацебо (5-12%), однако, был статистически значительно ниже, чем частота, наблюдаемая при использовании нестероидных противовоспалительных препаратов (66-90% ).

Исследование исследования безопасности лекарственных средств после операции Aortocoronary Shunting

В дополнение к фиксированным обычным нежелательным явлениям, в двух контролируемых плацебо-контролируемых исследованиях, у которых пациенты получали паракоксиб, по меньшей мере, 3 дня, а затем пересекли пероральное использование Waldecoxiba в течение всего 10-14 дней, заранее определенные категории явлений изучаются путем Независимый экспертный комитет. Все пациенты во время лечения были стандартными анальгетическими терапией.

Перед рандомизацией и в ходе двух исследований пациенты получили низкую дозу ацетилсалициловой кислоты во время транзакций.

В первом исследовании, в эксплуатации аортокоронарного шунтирования, оценка пациентов, получающих паретоксиб, внутривенно в дозе 40 мг 2 раза в день в течение не менее 3 дней с последующим лечением доза 40 мг 2 раза в день ( Группа покровительств / Valdecoxib (n = 311) или плацебо / плацебо (n = 151) в 14-дневном проведении двойного слепого расчета. Оценка девяти заранее определенных категорий побочных реакций (сердечно-сосудистые тромбоэмболические события, перикардиты, внешний вид или обострение застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности / почечной болезни, осложнения язв верхнего желудочно-кишечного тракта, значительное невоспринтное кровотечение, инфекция, инфекция, Неинфекционные легкие осложнения и летальные случаи). В группе лечения с парукоксией / валдекоксибом по сравнению с группой лечения плацебо / плацебо наблюдалось значительно (р <0,05) более высокую скорость сердечно-сосудистых / тромбоэмболических событий (инфаркт миокарда, ишемии, острые цереброваскулярные расстройства, тромбоз глубокого вена и легочная артерия тромбоз) в течение периода внутривенного введения препарата (2,2% и 0,0% соответственно) и на протяжении всего исследования (4,8% и 1,3% соответственно). Осложнения от послеоперационной раны (в том числе предпочтительно рану в грудину) наблюдались с более высокой частотой во время лечения паракоксиб / валдекоксиб.

Во втором исследовании аортокоронарное шунтирование оценивали четыре предопределенные категории явлений (сердечно-сосудистые / тромбоэмболические; разрушение почек / почечной недостаточности; язва / кровотечение от верхнего желудочно-кишечного тракта; осложнения от хирургической раны). Пациенты были рандомизированы в течение 24 часов после операции аортокоронарного шунтирования: внутривенно-паракоксиб в исходной дозе 40 мг с последующей внутривенной дозой 20 мг каждые 12 часов в течение минимума 3 дня, а затем переход к лечению в лечении в основном (20 мг каждый 12 часов) n = 544) в течение оставшегося временного интервала в течение 10-дневного периода лечения; плацебо внутривенно с последующим переходом в Valdecoxib перорально (n = 544); или плацебо внутривенно с последующим применением плацебо устно (n = 548). Это было значительно (p = 0,033) большая частота явлений в категории сердечно-сосудистых / тромбоэмболических событий в группе лечения Парецокси / валдетоксиб (2%) по сравнению с группой лечения плацебо / плацебо (0,5%). Лечение плацебо / Valdecoxib также сопровождалось более высокой скоростью развития сердечно-сосудистых тромбоэмболических событий по сравнению с лечением плацебо, но эта разница не достигла статистической значимости. Три из шести сердечно-сосудистых тромбоэмболических событий в группе лечения плацебо / валдекокса возникли во время периода лечения плацебо; Эти пациенты не получали Valdecoxib. Предварительно определенные явления, возникшие с самой высокой частотой во всех трех группах лечения, включали категорию осложнений от хирургической раны, в частности глубоких послеоперационных инфекций и явлений в форме нарушения заживления ран в грудиной зоне.

Не было существенной разницы между активным лечением и плацебо для любой другой заранее определенной категории явлений (нарушение почечной функции / почечной недостаточности; осложнение язв верхних желудочно-кишечных трактов или осложнений от хирургической раны).

Общая хирургия

В крупномасштабных (N = 1050) исследование больных в больших ортопедических / общих хирургических вмешательствах было внутривенно получено паракоксиб в исходной дозе 40 мг с последующей внутривенной дозой 20 мг каждые 12 часов в течение не менее 3 дней, а затем При переходе к лечению при лечении пристенчивом (20 мг. каждые 12 часов) (N = 525) в течение оставшегося периода в течение 10-дневного периода обработки или принимаемого плацебо, внутривенно с последующим плацебом (N = 525). Не было никаких существенных различий в общем профиле охранного профиля (в частности для четырех предопределенных категорий явлений, как описано выше, в отношении второго исследования в работе аортокоронарного шунтирования) для паракоксиб / Валдекоксиб по сравнению с лечением плацебо у этих пациентов после хирургического вмешательства. Отказ

Исследование влияния на тромбоциты

В ряде небольших исследований множественных доз с участием здоровых добровольцев молодых и пожилых людей дозировка в дозе 20 мг или 40 мг 2 раза в день не повлияло на агрегацию тромбоцитов или развитие кровотечения по сравнению с плацебо. У пациентов с молодым возрастом зубные средства в дозе 40 мг 2 раза в день от клинической стороны существенно не влияли на ингибирование функции тромбоцитов из-за ацетилсалициловой кислоты (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия»).

Фармакокинетика.

После внутривенного или внутримышечного инъекции парококсиб быстро превращается в вакциб, фармакологически активное вещество ферментативным гидролизом в печени.

Поглощение

Выдержка Valdecoxib после введения одноразовых доз препарата Dionatatatat, измеренная площадью под уровнем концентрации плазмы крови от времени (AUC) и пика концентрации (C _Max ), примерно линейно в диапазоне клинических доз. AUC и C _Макс . После применения препарата 2 раза в день являются линейными при введении до 50 мг внутривенно и 20 мг внутримышечно. Концентрации в плазме крови в равновесии были достигнуты в течение 4 дней, когда препарат вводят 2 раза в день.

После внутривенного и внутримышечного введения одноразовых доз паракоксиба, который составлял 20 мг, C _Max Valdecoxib достигается примерно за 30 минут и 1 час соответственно. После внутривенного и внутримышечного введения воздействие Vaccoxib было похоже, принимая во внимание AUC и C _Max . После внутривенного или внутримышечного введения воздействие в формате было аналогично с учетом индикатора AUC. Среднее значение C _Max Max после внутримышечного введения было ниже по сравнению с внутривенным реактивным управлением, что связано с более медленным внесосудистым поглощением после внутримышечного введения. Это уменьшение не считалось клинически важно, потому что C _Max Waldecoxib сопоставимо после внутривенного и внутримышечного введения Парекоксиба.

Распределение

Объем распределения Valdecoxib после его внутривенного введения составляет приблизительно 55 литров. Он связывается с белками плазмы крови примерно на 98% в диапазоне концентрации, что достигается при нанесении максимальной рекомендуемой дозы 80 мг / день. Waldecoxib, но неязмец, интенсивно распределен в эритроцитах.

Биотрансформация

Парекоксиб быстро и практически полностью превращается в валдекоксиб и пропионовую кислоту в in vivo с полуватом плазмы крови 22 минуты. Выход Valdecoxib осуществляется с использованием активного метаболизма в печени, в котором большое количество метаболических путей включает, в частности ферменты цитохрома P 450 (CyP) 3A4 и Cyp2C9, а также глюкуронидация (около 20%) сульфонамида группа. В плазме крови человека гидроксилировано (с помощью метаболического пути CYP) метаболита валдетоксиба, действующего в качестве ингибитора Cox-2. Этот метаболит составляет около 10% концентрации Valdecoxib; Поскольку концентрация этого метаболита низкая, ожидается, что в клиническом воздействии не должно быть существенное участие в клиническом воздействии после введения терапевтических доз Парекоксиба.

Разведение

Waldecoxib выделяется с использованием метаболизма в печени, в то время как в моче находится менее 5% неизменного вальдекоксиба. В моче не измененный паракоксиб не появляется, и только следы препарата находятся в Кали. Около 70% дозы выделяется мочой в виде неактивных метаболитов. Clyrence плазмы крови (Cl _P ) для Waldecoxib составляет около 6 л / ч. После внутривенного или внутримышечного введения Парекоксиба, период полураспада (T _1/2 ) Valdecoxib составляет примерно 8 часов.

Пациенты летнего возраста

Доктор был введен в 335 пожилых пациентов (65-96 лет) в рамках исследований фармакокинетики и терапевтического действия. У здоровых пожилых добровольцев воображаемое устное окрасное разрешение было уменьшено, что привело к более высокой выставке Vaccoxib в плазме крови примерно на 40% по сравнению со здоровыми добровольцами молодых лет. Учитывая вес тела, экспозиция Valdecoxib в плазме крови в равновесии составляла 16% выше у женщин летнего возраста по сравнению с мужчинами пожилых людей (см. «Способ применения и дозы»).

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести, которая вводила препаратом препарата внутривенно внутривенно в дозе 20 мг, паракоксиб быстро удалял из плазмы крови. Поскольку снятие Valdecoxiba почками почками не играет важную роль в его распределении, даже у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или пациентами в диализе, никаких изменений в клиренве Waldecoxib (см. «Способ применения и дозы») не обнаружен. Отказ

Отказ печени

Умеренная печеночная недостаточность не привела к снижению скорости или интенсивности преобразования Парекоксиба на Вальдекоксиб. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов на шкале Childa-Pew) лечение следует запускать с половины обычного рекомендуемого танца дозы дозы, а максимальная суточная доза должна быть уменьшена до 40 мг, поскольку у таких пациентов Экспозиция Waldecoxib увеличивается в более чем 2 раза (130%). Исследования, связанные с пациентами с тяжелой печеночной недостаточностью, поэтому танец препарата не рекомендуется использовать пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «противопоказания»).

Клинические характеристики.

Индикация.

Краткосрочное лечение послеоперационной боли у взрослых.

Решение о назначении селективного ингибитора COX-2 должно основываться на оценке всех индивидуальных факторов риска пациента.

Противопоказание.

Гиперчувствительность к активному ингредиенту или любым вспомогательным веществам.

Предыдущие тяжелые аллергические реакции любого типа для препарата в анамнезе, особенно кожных реакций, в частности синдрома Стивенс-Джонсона, токсический эпидермальный некролис, многоформная эритема или пациенты с установленной гиперчувствительностью к сульфонамиды (см. Разделы «Особенности применения» и «Боковые реакции». Отказ

Активное пептическое язвенное или желудочно-кишечное кровотечение.

Пациенты, которые имеют бронхоспазм, острый ринит, носовые полипы, ангионерические отеки, крапивница или другие виды аллергических реакций после использования ацетилсалициловой кислоты или нестероидных противовоспалительных препаратов, в частности ингибиторов циклооксигеназы.

Сильная недостаточность печени (альбумин в сыворотке <25 г / л или индикатор по шкале Childa-Pew³ 10).

Воспалительное заболевание кишечника.

Застойная сердечная недостаточность (NYHA II-IV).

Лечение послеоперационной боли при работе аортокоронарного шунтирования (см. Разделы «Боковые реакции» и «Фармакодинамика»).

Установленные ишемические сердечные заболевания, периферическое артериальное заболевание и / или цереброваскулярные заболевания.

Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия.

Фармакодинамические взаимодействия

Пациенты, получающие варфарин или другие антикоагулянты, следует контролировать антикоагулянтную терапию, особенно в первые несколько дней после начала терапии дазодататов, поскольку такие пациенты имеют повышенный риск развития осложнений в виде кровотечения. Поэтому у пациентов, получающих пероральные антикоагулянты, необходимо тщательно контролировать время протромбинового времени международного нормализованного отношения, особенно в первые несколько дней после начала терапии или изменений в дозе этого препарата (см. Раздел «Раздел« Особенности » применение").

Доктор не влияет на ингибирование агрегации тромбоцитов из-за ацетилсалициловой кислоты или показателей времени кровотечения. Результати клінічних досліджень вказують на те, що Династат можна застосовувати з низькою дозою ацетилсаліцилової кислоти (£ 325 мг). У проведених дослідженнях продемонстровано, що, як і для інших нестероїдних протизапальних препаратів, при одночасному застосуванні низької дози ацетилсаліцилової кислоти підвищується ризик розвитку виразок у шлунково-кишковому тракті або інших шлунково-кишкових ускладнень порівняно із застосуванням парекоксибу у вигляді монотерапії (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Одночасне застосування парекоксибу та гепарину не впливало на фармакодинаміку гепарину (активований частковий тромбопластиновий час) порівняно із застосуванням гепарину у вигляді монотерапії.

Пригнічення простагландинів нестероїдними протизапальними препаратами, у тому числі інгібіторами ЦОГ-2, може зменшувати вплив інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), антагоністів ангіотензину-ІІ, бета-блокаторів і діуретиків. Таку взаємодію слід враховувати для пацієнтів, які приймають парекоксиб одночасно з інгібіторами АПФ, антагоністами ангіотензину-ІІ, бета-блокаторами та діуретиками.

У пацієнтів літнього віку, пацієнтів зі зниженим об'ємом циркулюючої крові (зокрема тих, хто отримує терапію діуретиками) або порушенням функції нирок одночасне застосування нестероїдних протизапальних препаратів, включаючи селективні інгібітори циклооксигенази-2, з інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту або антагоністами ангіотензину-ІІ може призводити до подальшого погіршення функції нирок, включаючи можливий розвиток гострої ниркової недостатності. Ці ефекти зазвичай є зворотними.

Отже, слід бути обережними при одночасному застосуванні цих препаратів. Пацієнти повинні пити достатню кількість води; необхідність контролювати функцію нирок слід оцінювати на початку одночасного лікування препаратами і періодично у процесі лікування.

Вважається, що одночасне застосування нестероїдних протизапальних препаратів та циклоспорину або такролімусу підвищує нефротоксичну дію циклоспорину і такролімусу через вплив нестероїдних протизапальних препаратів на простагландини нирок. При одночасному застосуванні парекоксибу та будь-якого з цих лікарських засобів необхідно ретельно контролювати функцію нирок.

Династат можна застосовувати одночасно з опіоїдними аналгетиками. У клінічних дослідженнях при одночасному застосуванні з парекоксибом суттєво зменшувалася добова доза опіоїдів, що вводилися при необхідності.

Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику парекоксибу (або його активний метаболіт вальдекоксиб)

Парекоксиб швидко гідролізується з утворенням активного метаболіту вальдекоксибу. Згідно з результатами досліджень у людей метаболізм вальдекоксибу переважно здійснюється ізоферментами 2C9 та CYP3A4.

При одночасному застосуванні препарату з флуконазолом (переважно інгібітор CYP2C9) експозиція вальдекоксибу у плазмі крові (AUC та C _max ) збільшується (на 62 % та 19 % відповідно), що вказує на необхідність зниження дози парекоксибу пацієнтам, які отримують терапію флуконазолом.

При одночасному застосуванні препарату з кетоконазолом (переважно інгібітор CYP3A4) експозиція вальдекоксибу у плазмі крові (AUC та C _max ) збільшується (на 38 % та 24 % відповідно), проте зазвичай немає потреби у корекції дози пацієнтам, які отримують кетоконазол.

Вплив пригнічення ферментів не вивчався. Метаболізм вальдекоксибу може збільшуватися при одночасному застосуванні з індукторами ферментів, зокрема рифампіцином, фенітоїном, карбамазепіном або дексаметазоном.

Вплив парекоксибу (або його активного метаболіту вальдекоксибу) на фармакокінетику інших лікарських засобів

Лікування вальдекоксибом (40 мг 2 рази на добу протягом 7 днів) призводило до підвищення концентрацій декстрометорфану (субстрат CYP2D6) у плазмі крові у 3 рази. Тому при одночасному застосуванні препарату Династат та лікарських засобів, що переважно метаболізуються за допомогою CYP2D6 та мають вузьке терапевтичне вікно (наприклад, флекаїнід, пропафенон, метопролол), необхідно дотримуватися обережності.

Експозиція омепразолу (субстрат CYP 2C19) у плазмі крові при застосуванні у дозі 40 мг 1 раз на добу збільшувалася на 46 % після введення вальдекоксибу у дозі 40 мг 2 рази на добу протягом 7 днів, тоді як експозиція вальдекоксибу у плазмі крові не змінювалася. Ці результати вказують на те, що хоча вальдекоксиб не метаболізується CYP2C19, він може пригнічувати цей ізофермент. Тому необхідно з обережністю застосовувати препарат Династат разом з лікарськими засобами, що, як відомо, є субстратами CYP2C19 (наприклад, фенітоїн, діазепам або іміпрамін).

У двох дослідженнях фармакокінетичної взаємодії пацієнти з ревматоїдним артритом, які отримували стабільну тижневу дозу метотрексату (5-20 мг на тиждень у одноразовій дозі перорально або внутрішньом'язово), приймали вальдекоксиб перорально (10 мг 2 рази на добу або 40 мг 2 рази на добу); при цьому вплив на рівноважні плазмові концентрації метотрексату не проявлявся або був незначним. Проте рекомендується з обережністю застосовувати метотрексат одночасно з нестероїдними протизапальними препаратами, тому що прийом нестероїдних протизапальних препаратів може призвести до підвищення рівня метотрексату у плазмі крові. При одночасному застосуванні парекоксибу та метотрексату слід здійснювати належний контроль токсичності, пов'язаної з метотрексатом.

Одночасне застосування вальдекоксибу та літію призводило до значного зниження кліренсу літію у сироватці крові (25 %) та ниркового кліренсу (30 %) з вищою на 34 % експозицією препарату у сироватці крові порівняно із застосуванням літію у вигляді монотерапії. На початку та при зміні терапії парекоксибом у пацієнтів, які отримують літій, необхідно ретельно контролювати концентрацію літію у сироватці крові.

Одночасне застосування вальдекоксибу та глібенкламіду (субстрат CYP3A4) не впливало на фармакокінетику (експозицію) або фармакодинаміку (рівні глюкози та інсуліну у крові) глібенкламіду.

Ін'єкційні анестетики

Одночасне внутрішньовенне застосування парекоксибу у дозі 40 мг та пропофолу (субстрат CYP2C9) або мідазоламу (субстрат CYP3A4) не впливало на фармакокінетику (метаболізм та експозицію) або фармакодинаміку (вплив на електроенцефалографію, психомоторні тести та пробудження після седації) при внутрішньовенному введенні пропофолу або мідазоламу. Крім того, одночасне застосування вальдекоксибу суттєво клінічно не впливало на метаболізм мідазоламу, опосередкований CYP3A4, у печінці та кишечнику при застосуванні цього препарату перорально. Внутрішньовенне застосування парекоксибу у дозі 40 мг суттєво не впливало на фармакокінетику фентанілу або алфентанілу (субстрати CYP3A4) при їх введенні внутрішньовенно.

Інгаляційні анестетики

Формальних досліджень щодо вивчення взаємодії не проводилося. У дослідженнях при оперативних втручаннях, під час яких парекоксиб вводили до операції, у пацієнтів, які отримували парекоксиб та інгаляційні анестетики оксид азоту та ізофлуран, не спостерігалося ознак фармакодинамічної взаємодії (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Особливості застосування.

Династат вивчали при застосуванні його при стоматологічних, ортопедичних, гінекологічних (переважно гістеректомія) втручаннях та операції аортокоронарного шунтування. Є незначний досвід його застосування при інших типах хірургічних втручань, наприклад, шлунково-кишкових або урологічних.

Інші методи застосування, окрім внутрішньовенного та внутрішньом'язового (наприклад, внутрішньосуглобовий, інтратекальний), не вивчалися, і їх не слід застосовувати.

Оскільки імовірність виникнення побічних реакцій підвищується при застосуванні вищих доз парекоксибу, інших інгібіторів ЦОГ-2 та нестероїдних протизапальних препаратів, після підвищення дози пацієнти, які отримують лікування парекоксибом, повинні бути оглянутими і, якщо ефективність не збільшується, потрібно розглянути інші варіанти терапії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Клінічний досвід лікування препаратом Династат протягом понад 3 дні є обмеженим.

Якщо під час лікування у пацієнтів погіршуються функції якоїсь системи органів, що описані нижче, необхідно вжити відповідних заходів та розглянути можливість припинення терапії парекоксибом.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу, і тому фактично вважається препаратом «без натрію».

Серцево-судинні реакції

Тривале застосування інгібіторів ЦОГ-2 супроводжувалося підвищеним ризиком розвитку серцево-судинних та тромботичних небажаних явищ. Точний показник для ризику, що пов'язаний із застосуванням одноразової дози, не встановлений, і також точно не визначена тривалість лікування, що супроводжується підвищеним ризиком.

Пацієнти із суттєвими факторами ризику розвитку серцево-судинних подій (наприклад, артеріальною гіпертензією, гіперліпідемією, цукровим діабетом, курінням) повинні отримувати лікування парекоксибом після ретельного розгляду цього питання (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Якщо у цих пацієнтів спостерігаються клінічні ознаки погіршення стану у вигляді специфічних симптомів, необхідно вжити відповідних заходів та розглянути можливість припинення терапії парекоксибом. Династат не вивчали при операціях реваскуляризації при серцево-судинній патології, за винятком операцій аортокоронарного шунтування. Дослідження застосування препарату в умовах хірургічних втручань, інших, ніж операції аортокоронарного шунтування, включали лише пацієнтів із класом I-III оцінки фізичного стану за ASA (Американське товариство анестезіологів).

Ацетилсаліцилова кислота та інші нестероїдні протизапальні препарати

Інгібітори ЦОГ-2 не можуть замінити ацетилсаліцилову кислоту у профілактиці серцево-судинних тромбоемболічних захворювань, тому що вони не зменшують агрегацію тромбоцитів. Тому не можна припиняти антиагрегантну терапію (див. розділ «Фармакодинаміка»). Необхідно з обережністю застосовувати препарат Династат разом із варфарином та іншими пероральними антикоагулянтами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Потрібно уникати одночасного застосування парекоксибу з іншими нестероїдними протизапальними препаратами, крім ацетилсаліцилової кислоти та ацетилсаліцилатів.

Династат може маскувати підвищення температури тіла та інші ознаки запалення (див. розділ «Фармакодинаміка»). В окремих випадках описане погіршення перебігу інфекцій м'яких тканин у зв'язку із застосуванням нестероїдних протизапальних препаратів та у доклінічних дослідженнях препарату Династат. У післяопераційних пацієнтів, які отримують Династат, необхідно уважно спостерігати за місцем хірургічного розтину для виявлення ознак інфекції.

Шлунково-кишкові реакції

У пацієнтів, які отримували лікування парекоксибом, спостерігалися ускладнення з боку верхніх відділів шлунково-кишкового тракту (перфорації, виразки або кровотечі), деякі з яких призводили до летальних наслідків. Рекомендується з обережністю проводити лікування пацієнтів з високим ризиком розвитку шлунково-кишкових ускладнень при застосуванні нестероїдних протизапальних препаратів: особи літнього віку, пацієнти, які одночасно застосовують інші нестероїдні протизапальні препарати або ацетилсаліцилову кислоту, глюкокортикоїди, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, або пацієнти зі шлунково-кишковим захворюванням у анамнезі, зокрема виразкою та шлунково-кишковою кровотечею. Спостерігається подальше підвищення ризику розвитку небажаних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту (виразки шлунково-кишкового тракту або інші ускладнення з боку шлунково-кишкового тракту) при одночасному застосуванні парекоксибу та ацетилсаліцилової кислоти (навіть низьких доз).

Шкірні реакції

Повідомлялося про тяжкі шкірні реакції, зокрема мультиформну еритему, ексфоліативний дерматит та синдром Стівенса-Джонсона (деякі з них летальні), у пацієнтів, які отримували парекоксиб, під час спостереження після виходу препарату на ринок. Крім того, повідомлялося про летальні випадки токсичного епідермального некролізу у пацієнтів, які отримували вальдекоксиб (активний метаболіт парекоксибу), під час спостереження після виходу препарату на ринок, і виникнення цього захворювання неможливо виключити при застосуванні парекоксибу (див. розділ «Побічні реакції»). Імовірно, пацієнти мають найвищий ризик виникнення цих реакцій на самому початку терапії; реакція переважно виникала протягом першого місяця лікування.

Для спостереження за появою будь-яких тяжких шкірних реакцій необхідно вжити відповідних заходів, наприклад, проводити додаткові консультації для пацієнта. Пацієнтам потрібно порекомендувати негайно повідомляти свого лікаря про будь-які зміни шкіри, що в них виникли.

Лікування парекоксибом необхідно припинити при першій появі на шкірі висипань, змін слизових оболонок або будь-яких ознак гіперчутливості. Відомо про виникнення тяжких шкірних реакцій при застосуванні нестероїдних протизапальних препаратів, зокрема селективних інгібіторів ЦОГ-2, а також інших лікарських засобів. Проте, імовірно, визначена частота тяжких явищ з боку шкіри є більшою для вальдекоксибу (активний метаболіт парекоксибу) порівняно з іншими селективними інгібіторами ЦОГ-2. Пацієнти з алергією на сульфонамід у анамнезі можуть мати вищий ризик розвитку шкірних реакцій (див. розділ «Протипоказання»). Пацієнти без алергії на сульфонамід у анамнезі також можуть бути у групі ризику розвитку тяжких шкірних реакцій.

Гіперчутливість

Після виходу вальдекоксибу та парекоксибу на ринок повідомлялося про реакції гіперчутливості (анафілаксію та ангіоневротичний набряк) (див. розділ «Побічні реакції»). Деякі з цих реакцій спостерігалися у пацієнтів, які мали реакції алергічного типу на сульфонаміди в анамнезі (див. розділ «Протипоказання»). Лікування парекоксибом необхідно припинити при появі перших ознак гіперчутливості.

Після виходу парекоксибу на ринок повідомлялося про випадки тяжкої артеріальної гіпотензії невдовзі після введення парекоксибу. Деякі з цих випадків спостерігалися без ознак анафілаксії. Лікар повинен бути готовий лікувати тяжку артеріальну гіпотензію.

Затримка рідини, набряки, ниркові реакції

Як і при застосуванні інших лікарських засобів з відомим пригніченням синтезу простагландинів, у окремих пацієнтів, які отримували парекоксиб, спостерігалася затримка рідини та набряки. Тому парекоксиб слід застосовувати з обережністю пацієнтам з порушенням функції серця, існуючими набряками та іншими станами, що сприяють або погіршуються при затримці рідини, зокрема в пацієнтів, які отримують лікування діуретиками або мають інші фактори ризику розвитку гіповолемії. Якщо у цих пацієнтів спостерігаються клінічні ознаки погіршення стану, необхідно вжити відповідних заходів, зокрема припинити лікування парекоксибом.

Під час спостереження після виходу препарату на ринок у пацієнтів, які отримували парекоксиб, спостерігалися випадки гострої ниркової недостатності (див. розділ «Побічні реакції»). Оскільки пригнічення синтезу простагландинів може призвести до порушення функції нирок та затримки рідини, необхідно з обережністю застосовувати препарат Династат пацієнтам з порушеною функцією печінки (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або артеріальною гіпертензією чи пацієнтам з порушеною функцією печінки або серця чи іншими станами, що сприяють затримці рідини.

На початку лікування пацієнтам з дегідратацією слід застосовувати Династат з обережністю. У цьому випадку рекомендується пацієнтам спочатку проводити регідратацію, а потім розпочинати терапію препаратом Династат.

Артеріальна гіпертензія

Як і у випадку з усіма нестероїдними протизапальними препаратами, застосування парекоксибу може призвести до виникнення або погіршення перебігу вже існуючої артеріальної гіпертензії, що може зумовити підвищення частоти розвитку серцево-судинних подій. Пацієнтам з артеріальною гіпертензією парекоксиб слід застосовувати з обережністю. На початку терапії парекоксибом і протягом усього курсу лікування слід здійснювати ретельний моніторинг артеріального тиску. Якщо артеріальний тиск підвищується суттєво, необхідно розглянути інші види лікування.

Порушення функції печінки

Пацієнтам з помірним порушенням функції печінки (7-9 балів за шкалою Чайлда-П'ю) Династат слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Застосування з пероральними антикоагулянтами

Одночасне застосування нестероїдних протизапальних препаратів з пероральними антикоагулянтами збільшує ризик виникнення кровотечі. До пероральних антикоагулянтів належать варфарин, інші антикоагулянти кумаринового ряду та нові пероральні антикоагулянти (наприклад, апіксабан, дабігатран і рівароксабан) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перед застосуванням препарат Династат необхідно відновлювати. Династат не містить консервантів. Для його відновлення необхідно дотримуватися асептичної методики.

Прийнятними розчинниками для відновлення препарату Династат є:

Відновлювати препарат Династат (40 мг) розчином натрію хлориду 9 мг/мл (0,9 %) у кількості 2 мл.

Іншими прийнятними розчинниками для відновлення є лише :

Для відновлення ліофілізованого парекоксибу (як парекоксибу) застосовувати асептичну методику.

З флакона, що містить 40 мг парекоксибу, зняти з'ємний ковпачок для звільнення центральної частини гумової пробки. Набрати 2 мл прийнятного розчинника стерильною голкою зі шприцом та ввести голку у центральну частину гумової пробки для перенесення розчинника у флакон з 40 мг препарату.

Повністю розчинити порошок, обережно перемішуючи його круговими рухами, та оглянути перед застосуванням відновлений засіб. Весь вміст флакона призначений для одноразового введення.

Після відновлення розчин має бути прозорим. Перед введенням потрібно проводити візуальний огляд препарату Династат щодо наявності механічних часток та змін кольору. Розчин не можна застосовувати, якщо його колір змінився або якщо він мутний чи містить механічні частки. Династат необхідно ввести протягом 24 годин після відновлення або утилізувати. Існують дані, що під час застосування хімічна та фізична стабільність відновленого розчину, який не можна охолоджувати або заморожувати, зберігається до 24 годин при 25 °C. Тому вважається, що максимальний термін придатності для відновленого засобу становить до 24 годин. Проте через значний ризик мікробіологічного забруднення для ін'єкційних засобів відновлений розчин необхідно застосовувати одразу, за винятком відновлення у контрольованих та валідованих асептичних умовах. При недотриманні цих вимог за час та умови зберігання препарату до застосування має відповідати особа, яка його застосовує, і час зберігання зазвичай не має перевищувати 12 годин при 25 °C.

Відновлений препарат є ізотонічним.

Після відновлення відповідними розчинниками Династат можна вводити лише внутрішньовенно або внутрішньом'язово чи у систему для внутрішньовенного введення, що містить такі розчинники:

або

Лише для одноразового застосування. Будь-який невикористаний продукт або відходи мають бути утилізовані.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Застосування у період вагітності

Вважається, що парекоксиб спричиняє тяжкі вади розвитку при його застосуванні під час ІІІ триместру вагітності, оскільки, як і інші лікарські засоби з відомим пригніченням простагландинів, він може призводити до дострокового закриття артеріальної протоки або до слабкості (чи відсутності) скорочення матки (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Застосування препарату Династат протипоказане у ІІІ триместрі вагітності.

Відсутні адекватні дані, отримані при застосуванні парекоксибу вагітним жінкам або у період пологів.

Проте пригнічення синтезу простагландинів може негативно впливати на перебіг вагітності. Дані, отримані в епідеміологічних дослідженнях, свідчать про наявність підвищеного ризику переривання вагітності після застосування інгібіторів синтезу простагландинів у ранній період вагітності. Продемонстровано, що у тварин застосування інгібіторів синтезу простагландинів, зокрема парекоксибу, призводить до підвищення пре- та постімплантаційної загибелі плода та ембріофетальної летальності (див. розділ «Фармакодинаміка»). Під час І та ІІ триместрів вагітності Династат не слід застосовувати без очевидної необхідності.

Застосування у період годування груддю

Одноразове введення дози парекоксибу жінкам, які годують груддю, після кесаревого розтину призводило до проникнення відносно невеликої кількості парекоксибу та його активного метаболіту вальдекоксибу у грудне молоко, і це спричиняло отримання новонародженим відносно низької дози (близько 1 % материнської дози з корекцією на масу тіла). Династат не слід застосовувати жінкам, які годують груддю.

Вплив на репродуктивну функцію

Застосування препарату Династат, як і будь-яких лікарських засобів з відомим пригніченням циклооксигенази/синтезу простагландинів, не рекомендується жінкам, які пробують завагітніти (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Беручи до уваги механізм дії, застосування нестероїдних протизапальних препаратів може затримувати або запобігати розриву оваріальних фолікулів, що було пов'язано з оборотним безпліддям у окремих жінок. У жінок, які мають труднощі із зачаттям або які проходять обстеження з приводу безпліддя, необхідно розглянути можливість відміни нестероїдних протизапальних препаратів, зокрема препарату Династат.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пацієнтам, у яких спостерігається запаморочення, вертиго або сонливість після застосування препарату Династат, необхідно утримуватися від керування транспортними засобами або роботи з іншими автоматизованими системами.

Спосіб застосування та дози.

Дозування

Рекомендована доза – 40 мг, що вводиться внутрішньовенно або внутрішньом'язово, з подальшим введенням, якщо необхідно, 20 мг або 40 мг кожні 6-12 годин, але не перевищуючи дозу 80 мг/добу.

Оскільки ризик розвитку серцево-судинних захворювань при застосуванні специфічних інгібіторів ЦОГ-2 може підвищуватися при збільшенні дози та тривалості лікування, необхідно проводити якнайкоротший курс терапії та застосовувати найнижчу ефективну добову дозу. Клінічний досвід лікування препаратом Династат протягом понад 3 днів обмежений.

Пацієнти літнього віку

Загалом коригувати дозу для пацієнтів літнього віку (≥ 65 років) не потрібно. Проте у пацієнтів літнього віку, які важать менше 50 кг, лікування слід розпочинати з половини звичайної рекомендованої дози препарату Династат, а максимальна добова доза зменшується до 40 мг (див. розділ «Фармакокінетика»).

Печінкова недостатність

Клінічний досвід застосування препарату пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (≥10 балів за шкалою Чайлда-П'ю) відсутній, тому його застосування цим пацієнтам протипоказане (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакокінетика»). Зазвичай у пацієнтів з легкою печінковою недостатністю (5-6 балів за шкалою Чайлда-П'ю) немає потреби у корекції дози. Пацієнтам з помірною печінковою недостатністю (7-9 балів за шкалою Чайлда-П'ю) лікування препаратом Династат необхідно розпочинати з обережністю та застосовувати спочатку половину звичайної рекомендованої дози, а максимальна добова доза має бути зменшена до 40 мг.

Ниркова недостатність

Лікування парекоксибом пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв.) або пацієнтів, які можуть мати схильність до затримки рідини, необхідно розпочинати з найнижчої рекомендованої дози (20 мг) з обов'язковим ретельним контролем функції нирок пацієнта (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Ґрунтуючись на даних оцінки фармакокінетики, у пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30-80 мл/хв.) немає потреби у корекції дози.

Спосіб застосування

Проводити внутрішньовенну струминну ін'єкцію можна швидко та безпосередньо у вену або у встановлену систему для внутрішньовенного введення. Внутрішньом'язову ін'єкцію необхідно проводити повільно та вводити препарат глибоко у товщу м'яза. Для ознайомлення з інструкціями щодо відновлення лікарського засобу перед введенням див. розділ «Особливості застосування».

Якщо препарат Династат у розчині комбінується з іншими лікарськими засобами, може виникати преципітація, тому Династат не можна змішувати з будь-яким іншим лікарським засобом як при відновленні, так і під час ін'єкції. Пацієнтам, яким ту саму систему для внутрішньовенного введення застосовували для введення іншого лікарського засобу, необхідно належним чином промивати систему розчином з відомою сумісністю до та після ін'єкції препарату Династат.

Після відновлення відповідними розчинниками Династат можна вводити лише внутрішньовенно або внутрішньом'язово, або у систему для внутрішньовенного введення, що містить наступні речовини:

Проводити ін'єкцію у систему для внутрішньовенного введення, що містить глюкозу 50 мг/мл (5 %) у Рінгер-лактатному розчині для ін'єкцій або інші рідини для внутрішньовенного введення, що не зазначені вище, не рекомендується, оскільки це може призвести до випаду осаду в розчині.

Діти.

Безпека та ефективність застосування парекоксибу дітям не встановлені. Доступні дані відсутні, тому цим пацієнтам не рекомендується застосовувати парекоксиб.

Передозування.

Повідомлялося, що передозування парекоксибом супроводжувалося розвитком побічних реакцій, що також описані для рекомендованих доз парекоксибу.

У випадку передозування пацієнтам слід проводити симптоматичне та підтримуюче лікування. Вальдекоксиб не видаляється під час гемодіалізу. Внаслідок високого ступеня зв'язування препарату з білками діурез або підлуження сечі можуть не бути ефективними.

Побічні реакції.

Короткий огляд профілю безпеки

Найчастішою побічною реакцією при застосуванні препарату Династат є нудота. Найтяжчі реакції спостерігалися нечасто або рідко і включали серцево-судинні події, зокрема інфаркт міокарда та тяжку артеріальну гіпотензію, а також явища гіперчутливості, наприклад, анафілаксію, ангіоневротичний набряк і тяжкі шкірні реакції. Після операції аортокоронарного шунтування пацієнти, яким ввели препарат Династат, мають вищий ризик розвитку побічних реакцій, зокрема серцево-судинних/тромбоемболічних подій (включаючи інфаркт міокарда, інсульт/транзиторну ішемічну атаку, тромбоемболію легеневої артерії та тромбоз глибоких вен; див. розділи «Протипоказання» та «Фармакодинаміка»), глибоких післяопераційних інфекцій та ускладнень у вигляді порушення загоєння рани у ділянці грудини.

Зведений у таблицю перелік побічних реакцій

У 28 плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях у пацієнтів, які отримували парекоксиб (N=5402), повідомлялося про перераховані нижче побічні реакції. Повідомлення, отримані після виходу препарату на ринок, перераховані з позначкою «частота невідома», оскільки ретроспективно на основі наявних даних неможливо визначити частоту. У кожній групі залежно від частоти побічні реакції перераховані із застосуванням термінології MedDRA та подані у порядку зменшення тяжкості реакцій.

Опис вибраних побічних реакцій

Після виходу препарату на ринок повідомлялося про випадки токсичного епідермального некролізу, що були пов'язані із застосуванням вальдекоксибу, чого не можна виключити при застосуванні парекоксибу (див. розділ «Особливості застосування»). Крім того, повідомлялося про перераховані нижче поодинокі тяжкі побічні реакції, що були пов'язані із застосуванням нестероїдних протизапальних препаратів, чого не можна виключити при застосуванні препарату Династат: бронхоспазм і гепатит.

Звітування про підозрювані побічні реакції

Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дозволяє здійснювати безперервний моніторинг співвідношення ризик/користь для лікарського засобу. Медичних працівників просять звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 °С у недоступному для дітей місці.

Тільки для разового застосування. Після розчинення препарат необхідно застосувати негайно.

Несумісність.

Цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, окрім препаратів, зазначених у розділі «Особливості застосування».

Династат та опіоїди не можна вводити разом у одному шприці.

Застосування Рінгер-лактатного розчину для ін'єкцій або глюкози 50 мг/мл (5 %) у Рінгер-лактатному розчині для ін'єкцій для відновлення препарату спричиняє преципітацію парекоксибу у розчині, і тому таке застосування не рекомендується.

Застосування води для ін'єкцій також не рекомендується, оскільки розчин, який при цьому утворюється, не є ізотонічним.

Династат не слід вводити у систему для внутрішньовенного введення, що містить будь-який інший лікарський засіб. Систему для внутрішньовенного введення необхідно належним чином промивати розчином із відомою сумісністю перед та після ін'єкції препарату Династат (див. розділ «Особливості застосування»).

Проводити ін'єкцію у систему для внутрішньовенного введення, що містить глюкозу 50 мг/мл (5 %) у Рінгер-лактатному розчині для ін'єкцій або інші рідини для внутрішньовенного введення, що не зазначені у розділі «Особливості застосування», не рекомендується, оскільки це може призвести до преципітації в розчині.

Упаковка. По 10 флаконів з ліофілізатом у картонній коробці; по 5 флаконів з ліофілізатом та 5 ампулами розчинника по 2 мл у картонній коробці.

Категорія відпуску. за рецептом.

Виробник.

Пфайзер Менюфекчуринг Бельгія НВ/Pfizer Manufacturing Belgium NV.

Місцезнаходження виробниката його адреса місця провадження діяльності.

Рейксвег 12, Пуурс, В-2870, Бельгія/Rijksweg 12, Puurs, В-2870, Belgium.