ЭКСИДЖАД табл. дисперг. 500 мг блистер №28

Для медицинского использования лекарственного средства

(Exjade ^® )

Место хранения:

Активный ингредиент: Deferasirox;

1 таблетка содержит 250 мг или 500 мг депрессии;

Вспомогательные вещества: моногидрат лактозы, кросс-отчет, микрокристаллическая целлюлоза, напечатаны (K30), лаурилсульфат натрия, коллоидный диоксид кремния, стеарат магния.

Лекарственная форма. Диспергируемые таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Выхлоп 250 мг: почти белый, круглый, плоский краны с формованными краями и надписью (штамповка) J 250 на одной стороне и NVR на второй стороне.

Выставка 500 мг: почти белый, круглый, плоские таблетки с формованными краями и надписью (штамповка) J 500 на одной стороне и NVR на второй стороне.

Фармакотерапевтическая группа. Означает, что образуют хелатные соединения с железом.

ATH V03A код C03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Демосс - оральный активный хелатирующий агент, имеющий высокую селективную активность утюга (III). Это трехмерный лиганд с высокой близостью к железу, которая связывает его в соотношении 2: 1. Демократический снимок способствует удалению железа, в основном с фекалиями. Демократическая сцена имеет низкую аффинность для цинка и меди и не вызывает формирования постоянных низких уровней этих металлов в сыворотке.

В ходе утюга сбалансированного метаболического исследования у взрослых с талассемией с железной перегрузкой, опыт в ежедневных дозах 10, 20 и 40 мг / кг индуцировал среднее чистое выделение 0,119, 0,329 и 0,445 мг железа / кг массы тела / a день соответственно.

Клиническая эффективность и безопасность

Exadjad был исследован у 411 взрослых (в возрасте 16 лет) и 292 детей (в возрасте от 2 до 16 лет) с хроническими переливанием железа из-за переливания крови. Среди детей 52 были в возрасте от 2 до 5 лет. Главными состояниями, в которых требуется переливание, существуют бета-талассемия, больная анемия клеток и другие врожденные и приобретенные анемии (миелодиспластический синдром, синдром Dymond-Bolexphan, апластическая анемия и другие очень редкие анемии).

Лечение в ежедневных дозах 20 и 30 мг / кг массы тела в день в течение одного года у взрослых и детей с бета-талассемией, которые проводились частой переливной кровью, привели к снижению общего железа в организме; Концентрация железа в печени снизилась примерно на 0,4 и - 8,9 мг железа / грамма (сухой весовой биопсии) в среднем соответственно, а уровень ферритина в сыворотке снизился до примерно 36 и 926 мкг / л соответственно. На этих очень дозах соотношение удаления и поглощения железа составляло 1,02 (показатель очистки чистого железа) и 1,67 (индикатор выпуска чистого железа) соответственно. Exadjad вызвал аналогичные реакции у пациентов с другими формами анемии. Ежедневная доза 10 мг / кг массы тела в течение одного года может поддерживать уровень железа в печени и ферритине в сыворотке и вызвать баланс чистого утюга у пациентов, которые являются нечастое переливание или переливание крови. Уровень ферритина в сыворотке, приблизительно ежемесячно, отраженные изменения концентрации железа в печени. Изменения уровня ферритина в сыворотке могут быть использованы для контроля соответствующей реакции на терапию. Ограниченные клинические данные (29 пациентов с нормальной функцией сердца на начальном уровне) с МРТ показывают, что лечение для обработки 10-30 мг / кг / дневной лечения в течение 1 года также может уменьшить уровни железа в сердце (в среднем MRI T2 * увеличивается от 18,3-23 миллисекунды).

Основным анализом основного сравнительного исследования у 586 пациентов с бета-талассемией и продлением переливания железа не продемонстрировали преимущества опыта дефодоксамина в анализе общего населения пациентов. Как следует из анализа результатов этого исследования, в подгруппе пациентов с концентрацией железа в печени ≥ 7 мг железа / г веса печени, используемой Exadjad (20 и 30 мг / кг) или оффамин (от 35 до ≥ 50 мг / кг), достигнуты критерии преимуществ эффективности. Однако у пациентов с концентрацией железа в печени <7 мг / г обработанного опыта (5 и 10 мг / кг) или дефодоксамин (от 20 до 35 мг / кг), преимущества дисбаланса в дозировке двух хелаторов имеют не было установлено. Этот дисбаланс возникл, что пациенты, получающие дефэкамин, были разрешены оставаться в их дозе, которая должна была изучить, даже если он выше, чем доза, указанная в протоколе. Пятьдесят шесть пациентов в возрасте до 6 лет участвовали в этом базовом исследовании, 28 из них получили Exad.

Как следует из доклинических и клинических испытаний, опыт может быть так же активен как DefrictionAmine, при использовании в соотношении доз 2: 1 (то есть предохранитель из Исменства численно равен половинной дозы дефомин). Однако эта рекомендация дозировки не была оценена перспективом в ходе клинических испытаний.

Кроме того, пациенты с концентрацией железа в печени ≥ 7 мг железо / г веса печени с различными редкими анемиями или скромной анемией экземпляра в дозе до 20 и 30 мг / кг привели к снижению концентрации железа в Печень и ферритин в сыворотке сравнительно. С концентрациями у пациентов с бета-талассемией.

У пациентов с талазматическими синдромами независимо зависит от переливаний, и над насыщением железо-лечения с укрытым препаратом оценивали в однолетнем, рандомизированном, двойной слепой, плацебо-контролируемом исследовании. В ходе исследования эффективность двух разных схем для введения Demausaerus (исходные дозы 5 и 10 мг / кг / день, 55 пациентов в каждой группе) по сравнению с плацебо (56 пациентов). Исследование включало 145 взрослых пациентов и 21 детей. Основным параметром эффективности было изменение концентрации железа в печени (LIC) по сравнению с начальным уровнем за 12 месяцев лечения. Одним из параметров вторичных эффектов состояла в том, чтобы изменить концентрацию ферритина в сыворотке между начальным уровнем и четвертым кварталом. При нанесении начальной дозы дозы 10 мг / кг / сут, опыт привел к снижению общего количества индексов железа в организме. В среднем концентрация железа в печени снизилась на 3,80 мг Fe / g сухого веса у пациентов, получающих опыт (начальная доза 10 мг / кг / день) и увеличилась на 0,38 мг Fe / g сухого веса у пациентов, получающих. Плацебо р <0,001). Средний уровень ферритина в сыворотке снизился на 222,0 мкг / л у пациентов, получавших опыт (начальная доза 10 мг / кг / день) и увеличилась на 115 мкг / л у пациентов, получающих плацебо (P <0,001).

Фармакокинетика.

Поглощение

После устного введения дефифасирокс достигает максимальной концентрации плазмы (T _max ) в 1,5-4 часах. Абсолютная биодоступность (AUC) Destinacerus составляет почти 70% по сравнению с внутривенной дозой. Общее воздействие (AUC) было больше, чем примерно в 2 раза при получении с высоким содержанием жира (содержание жира> 50% калорий) и около 50%, когда прием вместе со стандартным завтраком. Биодоступность (AUC) ведущих средств была умеренно (приблизительно 13-25%) приведена при введении за 30 минут до употребления с нормальным или высоким содержанием жира.

Распределение

Обнаружение Saserox в основном (99%) связывается с белками плазмы, почти полностью с сывороточным альбумином; Объем распространения у взрослых составляет около 14 литров.

Биотрансформация

Глюкуронидация - это основной метаболический путь Destinacerus с последующим выводом от желчи. Вероятно, существует деконирование глюкуронидов в кишечнике и последующей реабсорбции (циркуляция кишечника-печени): во время исследования, связанного с здоровыми добровольцами, принимающими холестирамин после одной дозы Destinacerus, привели к снижению 45% воздействия на экспозицию Destinacerus (AUC).

Демократы глюкурат предпочтительно используют UDF Gluucuronyltransferase 1a1 и меньшей степени UDF-глюкуронилтрансферазы 1a3. Каталлизуемый CYP450 (окислительный) метаболизм Destinacerus у людей в небольшой степени (около 8%). Ингибирование метаболизма Destinacerus Hydroxysechevin in vitro не наблюдалось.

Разведение

Обнаружение Saserox и его метаболиты получают в основном с фекалиями (доза 84%). Снятие Destinacerus и его метаболитов через почки минимальны (доза 8%). Средний период полураспада (T _1/2 ) составляет от 8 до 16 часов. Transporters MRP2 и MXR (BCRP) участвуют в выборе демократического баса по делу.

Линейность / нелинейность

C _Max и AUC 0-24 г _{демозиции} увеличивается с дозой почти линейно до стационарного состояния. После нескольких дозировков экспозиция выросла к коэффициенту кумуляции от 1,3 до 2,3.

Специальные группы пациентов

Дети . Общая экспозиция Destinacerus у подростков (от 12 до 17 лет) и детей (в возрасте от 2 до 12 лет) после одного и нескольких приложений было ниже, чем у взрослых пациентов. У детей в возрасте до 6 лет воздействие было на 50% ниже, чем у взрослых, которые не будут иметь клинических последствий, поскольку дозировка устанавливается индивидуально в зависимости от ответа.

Пол . Явный оформление к демократизму у женщин умеренно ниже (на 17,5%), чем у мужчин, у которых не будет клинических последствий, поскольку дозировка устанавливается индивидуально в зависимости от ответа.

Пациенты пожилых людей . Фармакокинетика демокразии у пожилых пациентов (в возрасте 65 лет) не изучалась.

Нарушение почек или функции печени. Фармакокинетика демонзии у пациентов с нарушением функции почек и печени не изучалось. Не влияет на фармакокинетику демакасириса с увеличением уровня трансаминаз печени в 5 раз выше, чем верхний предел.

Клинические характеристики.

Индикация.

Лечение хронического перенасыщения с железом в результате нескольких переливаний крови (≥ 7 мл / кг / месяц эритроцитарной массы) у пациентов с большой бета-талассемией в возрасте 6 лет.

Exadjad также указывается на лечение хронического перенасыщения с железом из-за переливаний крови, когда терапия с дефоксимином противопоказана или неадекватно в таких группах пациентов:

- у пациентов с большой бета-талассемией с расколкой железа в результате частых трансфудов крови (и 7 мл / кг / месяца эритроцитарной массы) в возрасте от 2 до 5 лет;

- у пациентов с большой бета-талассемией с расколкой железа в результате нечастого трансфудов крови (<7 мл / кг / месяц эритроцитарной массы) у пациентов в возрасте от 2 лет;

- у пациентов с другой анемией в возрасте до 2 лет.

Exadjad также указывается на лечение хронического глажения, которое требует хронической терапии, когда терапия с дефоксимином противопоказана или неадекватно у пациентов с синдромами таласмии, которые не зависят от переливания в возрасте 10 лет.

Противопоказание.

Повышенная чувствительность к активному ингредиенту или любому вспомогательному веществу.

Сочетание с другими железотерапией, так как безопасность таких комбинаций не установлена.

Противопоказан пациентам с креатининовым зазором <40 мл / мин или сывороточный креатинин, который более чем в 2 раза выше, чем соответствующий возрастной предел.

Противопоказанные пациенты с высоким риском миилодискального синдрома и пациентов с другими гематологическими и немалологическими злокачественными новообразованиями, когда они не ожидают преимуществ для хелатной терапии из-за быстрой прогрессирования заболевания.

Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия.

Одновременное применение Exadjob и антацидных препаратов, содержащих алюминий, официально не изучалось. Хотя Detectionerox имеет более низкую аффинность для алюминия, чем утюг, экспертные таблетки не рекомендуются принимать вместе с антацидными препаратами, содержащими алюминиевыми.

Биодоступность Destinacerus увеличилась до изменения градусов при нанесении вместе с едой. Следовательно, необходимо взять Exadjads начало не менее 30 минут до еды, желательно в то же время каждый день.

Метаболизм ледейств зависит от ферментов UDF-глюкуронилтрансферазы. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев одновременное использование выставки (одна доза 30 мг / кг) и мощный индуктор UDF-глюкуронилтрансферазы рифампицина (повторная доза 600 мг / день) привела к снижению воздействия дезинсуса до 44% (90% ди: 37-51%.). Таким образом, одновременное использование опыта с мощными индукторами UDF-глюкуронилтрансфераза (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, ритонавир) может привести к снижению опыта. Необходимо контролировать содержание ферритина в сыворотке пациента во время и после использования комбинации и, при необходимости, отрегулируйте дозу дипы.

Холеэстерин значительно снизил воздействие амористики в механистическом изучении обнаружения внутриквалифицированного утилизации.

Во время исследования, при этом участие здоровых добровольцев, одновременное применение опыта и майдазолама (маркера CYP3A4) привело к снижению выставки Мидазолама до 17% (90% ди: 8-26%). В клинических условиях этот эффект может быть более выраженным. Таким образом, благодаря возможным уменьшению эффективности необходимо объединить определение определяемых веществ, которые метаболизируются через CYP3A4 (например, циклоспорин, симвастатин, гормональные контрацептивные агенты, нервы, эрготамин.

Безопасность опыта в сочетании с другими железными челаторами не была установлена. Таким образом, не следует сочетаться с другими железом-плотниками.

Взаимодействие между Exadjus и дипоксином не наблюдалось у здоровых добровольцев для взрослых.

В ходе исследования, при участии здоровых добровольцев, одновременное использование демократического CYP2C8 (30 мг / кг в день) с репаглилом, субстратом CYP2C8, принятая в одной дозе 0,5 мг, увеличенного AUC и C MAX _REPAGLINIDE до примерно 2,3 раза (90% ди [2,03-2,63]) и в 1,6 раза (90% ди [142-1,84]) соответственно. Поскольку не было взаимодействия с дозами репаглинида, более высоким 0,5 мг, одновременное использование дезаорицания с репаглинидом следует избегать. Если комбинация представляется необходимой, тщательный клинический контроль и контроль глюкозы в крови должен быть проведен. Невозможно исключить взаимодействие между деморастицеми и другими субстратами CYP2C8, такими как паклитаксел.

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев, одновременное использование экспонатов в качестве ингибитора CYP1A2 (повторная доза 30 мг / кг / день) и субстрата CYP1A2 теофиллина (одна доза 120 мг) привела к увеличению теофиллина до 84 % (90% ди: 73% до 95%). C _Макс . При получении одной дозы не было нарушено, но ожидается увеличение C _Max Theophylline с долгосрочной дозировкой. Таким образом, одновременное применение опыта с теофиллином не рекомендуется. Если опыт и теофиллин используются одновременно, концентрация теофиллина должна контролироваться и учитывая возможность уменьшения ее дозы. Невозможно исключить взаимодействие между опытом и другими субстратами CYP1A2. Для веществ, которые являются преимущественно метаболизированными CYP1A2 и имеют низкий терапевтический индекс (например, CloSapin, Titysanidine), используют те же рекомендации, что и для теофиллина.

Одновременное использование опыта и витамина С не изучалось. Следовательно, следует избегать дозы витамина С превышающую более 200 мг в день.

Одновременное использование опыта с веществами, имеющими известного ульцерогенного потенциала, такого как NSAIDS (включая ацетилсалициловую кислоту в высоких дозах), кортикостероиды или пероральные бисфосфонаты могут повысить риск желудочно-кишечной токсичности. Одновременное применение опыта с антикоагулянтами также может увеличить риск желудочно-кишечного кровотечения. Тщательный клинический контроль требуется, когда судьба в сочетании с этими веществами.

Особенности приложения.

Функция почек

Использование опыта изучалось только у пациентов с начальным уровнем сыворотки крови креатинина в пределах нормы, соответствующей возрасту.

Во время клинических испытаний примерно примерно в 36% пациентов происходило дозозависимое увеличение креатинина в сыворотке крови на> 33% ≥ 2 последовательных случая, иногда над верхним пределом. Около двух третей пациентов, которые отметили увеличение сыворотки крови, вернулись на уровень ниже 33% без коррекции дозы. В остальном увеличении креатинина в сыворотке крови он не всегда соответствует снижению дозы или прекращения препарата. Случаи острой почечной недостаточности были зарегистрированы в дальнейшем исследовании постмакета. В некоторых случаях ухудшение функции почек привело к почечной недостаточности, который необходим временный или постоянный диализ.

Причины увеличения уровня сыворотки крови не обнаружены. Особое внимание следует уделять контролю сыворотки крови креатинина у пациентов, которые одновременно получают лекарства, подавляющие почечную функцию, а у пациентов, получавших высокодоменные переживания и / или имеют низкую скорость переливания (<7 мл / кг / кг / месяц эритроцитарной массы (<7 мл / кг / кг / месяц эритроцитарной массы) или <2 единицы / месяц для взрослых). Хотя увеличение нежелательных явлений из почек не наблюдалось после увеличения дозы до 30 мг / кг в ходе клинических испытаний, невозможно исключить возможность повышения риска нежелательных явлений из почек.

Рекомендуется оценить креатининовую сыворотку до начала терапии и переписать лечение. Креатинін сироватки крові, кліренс креатиніну (обчислені за формулами Кокрофта–Голта або MDRD у дорослих і за формулою Шварца у дітей) та/або рівні цистатину C в плазмі крові слід контролювати раз на тиждень протягом першого місяця після початку лікування або зміни терапії Ексіджадом та раз на місяць після цього. Пацієнти із захворюваннями нирок в анамнезі та пацієнти, які отримують лікарські засоби, що пригнічують функцію нирок, більш схильні до ускладнень. Слід підтримувати адекватну гідратацію у пацієнтів, у яких виникає діарея або блювання.

В ході постмаркетингових досліджень повідомлялось про випадки розвитку метаболічного ацидозу на фоні лікування препаратом Ексіджад. У більшості цих пацієнтів відмічалися порушення функції нирок, ниркова тубулопатія (синдром Фанконі), діарея чи стани, при яких порушується кислотно-лужна рівновага. Слід контролювати показники кислотно-лужної рівноваги відповідно до клінічних показань в цій групі пацієнтів. Слід розглянути можливість припинення терапії препаратом Ексіджад пацієнтам, у яких відмічається метаболічний ацидоз.

Дорослим пацієнтам потрібно зменшити добову дозу Ексіджаду до 10 мг/кг, якщо при двох послідовних застосуваннях спостерігається підвищення рівня креатиніну сироватки крові більше ніж на 33 % від середніх показників до лікування, а оцінюваний кліренс креатиніну знижується нижче нижньої межі нормального діапазону (< 90 мл/хв), і це не можна віднести на рахунок інших причин. Дітям можна зменшити дозу до 10 мг/кг, якщо при двох послідовних застосуваннях оцінюваний кліренс креатиніну нижче нижньої межі норми (< 90 мл/хв) та/або рівні креатиніну сироватки вище верхньої межі відповідної вікової норми.

При прогресуючому збільшенні рівня креатиніну сироватки крові вище середніх показників (на > 33 %) до лікування та/або якщо розрахований кліренс креатиніну нижче нижньої межі норми застосування Ексіджаду слід відмінити. Терапію даним препаратом можна буде відновити залежно від індивідуальних клінічно-лабораторних показників.

Тести на протеїнурію слід проводити раз на місяць. У разі необхідності також можуть контролюватися додаткові маркери ниркової тубулярної функції (наприклад глюкозурія, не пов'язана з діабетом та низькими рівнями в сироватці крові калію, фосфатів, магнію або уратів, фосфатурія, аміноацидурія). Зниження дози або переривання терапії можна розглядати, якщо наявні відхилення в рівнях тубулярних маркерів та/або при наявності клінічних показань. Про ниркову тубулопатію в основному повідомлялося у дітей та підлітків з бета-таласемією, які застосовували Ексіджад.

Якщо, незважаючи на зменшення дози і переривання терапії, креатинін сироватки крові залишається значно підвищеним та спостерігаються постійні відхилення в інших функціях нирок (наприклад протеїнурія, синдром Фанконі), пацієнта потрібно направити до фахівця, а в подальшому можна провести спеціальні дослідження (такі як ниркова біопсія).

Терапію Ексіджадом слід проводити з обережністю у пацієнтів із сироватковим рівнем креатиніну вищим за відповідну вікову межу норми. Особливу увагу слід приділяти пацієнтам із кліренсом креатиніну між 40 та 60 мл/хв, а також у випадках, коли присутні додаткові фактори ризику, що можуть негативно вплинути на функцію нирок, такі як супутнє застосування інших лікарських засобів, дегідратація, гострі інфекції. Початкові дози препарату для пацієнтів із порушенням функції нирок такі ж, як і описані вище. Рівень сироваткового креатиніну слід перевіряти щомісяця у всіх пацієнтів, при необхідності денну дозу можна знизити на 10 мг/кг.

Функція печінки

Підвищення печінкових проб спостерігалось у пацієнтів, які застосовували Ексіджад. Постмаркетингові випадки печінкової недостатності, іноді з летальним наслідком, були зареєстровані у пацієнтів, які застосовували Ексіджад. Більшість повідомлень про печінкову недостатність стосувалися пацієнтів із вираженими захворюваннями, в тому числі з уже існуючим цирозом печінки. Однак не може бути виключена роль Ексіджаду як сприяючого або погіршуючого фактора.

Рекомендовано перевіряти рівні трансаміназ, білірубіну і лужної фосфатази до початку лікування, кожні 2 тижні протягом першого місяця і потім раз на місяць. При стійкому і прогресуючому підйомі рівня трансаміназ у сироватці, який не можна віднести на рахунок інших причин, прийом Ексіджаду слід припинити. Після з'ясування причин відхилень даних аналізів функції печінки або після повернення їх до нормального рівня можна розглянути можливість відновлення лікування Ексіджадом у нижчій дозі і подальшим поступовим її підвищенням.

Ексіджад не рекомендується пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю, так як він не досліджувався у таких пацієнтів. Лікування було розпочато лише у пацієнтів з початковими рівнями печінкових трансаміназ, у 5 разів вищими від верхньої межі норми.

У хворих з короткою передбачуваною тривалістю життя (наприклад з високим ступенем ризику мієлодиспластичного синдрому), особливо коли супутні захворювання можуть збільшити ризик небажаних явищ, користь Ексіджаду може бути обмежена і може бути знижена ризиками. Як наслідок, лікування цих пацієнтів Ексіджадом не рекомендується.

Із обережністю слід застосовувати препарат пацієнтам літнього віку у зв'язку з більш високою частотою небажаних реакцій (зокрема діареї).

Існують обмежені дані щодо дітей з таласемією, що не залежить від трансфузії. Тому терапію Ексіджадом слід проводити разом з моніторингом стану пацієнта для виявлення побічних реакцій та визначення рівня заліза. Крім того, перед початком лікування Ексіджадом дітей з тяжким перенасиченням заліза з таласемією, що не залежить від трансфузії, лікар повинен знати, що наслідки довготривалого впливу для таких пацієнтів на сьогодні невідомі.

Шлунково-кишковий тракт

Були зареєстровані виразки та кровотечі з верхнього відділу шлунково-кишкового тракту у пацієнтів, включаючи дітей і підлітків, які застосовували Ексіджад. У деяких пацієнтів спостерігалися множинні виразки. Повідомлялося про виразки, ускладнені перфорацією шлунково-кишкового тракту. Також повідомлялося про летальні шлунково-кишкові кровотечі, особливо у літніх пацієнтів, які мали гематологічні злоякісні новоутворення та/або низьку кількість тромбоцитів. Лікарів та пацієнтів слід повідомити про ознаки та симптоми шлунково-кишкових виразок та кровотеч під час терапії Ексіджадом та своєчасно розпочати додаткове обстеження і лікування, якщо є підозри на серйозні небажані явища з боку шлунково-кишкового тракту. Слід дотримуватися обережності пацієнтам, які приймають Ексіджад одночасно з препаратами, що мають відомий ульцерогенний потенціал (такі як НПЗП, кортикостероїди або пероральні біфосфонати), а також пацієнтам, які приймають антикоагулянти, і пацієнтам з кількістю тромбоцитів нижче 50 000/мм ³ (50 х 10 ⁹ /л).

Порушення з боку шкіри

Під час лікування Ексіджадом можуть з'явитися висипи на шкірі. У більшості випадків висипи зникають спонтанно. За необхідності переривання лікування, після зникнення висипу його можна відновити в нижчій дозі і з подальшим поступовим підвищенням дози. У тяжких випадках це поновлення можна проводити у поєднанні з короткочасним прийомом пероральних стероїдів. Повідомлялося про випадки розвитку синдрому Стівенса–Джонсона в постмаркетинговий період. Існує ризик розвитку інших тяжких реакцій з боку шкіри (токсичний епідермальний некроліз, медикаментозний висип, що супроводжується еозинофілією та системними проявами). Якщо є підозра на виникнення синдрому Стівенса–Джонсона або інших тяжких реакцій з боку шкіри, лікування препаратом Ексіджад слід негайно припинити і не відновлювати.

Реакції підвищеної чутливості

Випадки серйозних реакцій гіперчутливості (таких як анафілаксія та ангіоневротичний набряк) були зареєстровані у пацієнтів, які отримували Ексіджад, переважно протягом першого місяця лікування. При виникненні таких реакцій Ексіджад слід відмінити і призначити відповідне медикаментозне лікування.

Органи зору та слуху

Були зареєстровані порушення слуху (зниження слуху) та зору (помутніння кришталика). Перед початком лікування і через рівні інтервали (кожні 12 місяців) рекомендується перевірка слуху і зору (включаючи фундоскопію). При виявленні порушень під час лікування, слід розглянути можливість зменшення дози або припинення лікування.

Порушення з боку крові

Були постмаркетингові повідомлення про лейкопенію, тромбоцитопенію або панцитопенію, або загострення цих порушень у пацієнтів, які отримували Ексіджад. Більшість цих пацієнтів уже мали існуючі гематологічні порушення, які часто пов'язані з кістковомозковою недостатністю. Проте не може бути виключена сприяюча або обтяжуюча роль даного препарату. Переривання лікування слід розглядати у пацієнтів, у яких виникає цитопенія невідомої етіології .

Інші фактори

Рекомендований щомісячний контроль феритину в сироватці крові для оцінки реакції пацієнта на терапію. Якщо рівень феритину в сироватці крові постійно падає нижче 500 мкг/л (при трансфузійному перенасиченні залізом) або нижче 300 мкг/л (при синдромах таласемії, що не залежать від трансфузій), слід розглянути питання про припинення лікування.

Результати тестів креатиніну сироватки крові, феритину сироватки крові і трансаміназ сироватки крові слід реєструвати та регулярно оцінювати на виявлення тенденцій. Результати слід також відмітити у карточці пацієнта.

У ході одного клінічного дослідження ріст і статевий розвиток дітей, які отримували Ексіджад протягом 5 років, не були порушені. Однак, як загальний застережний захід при лікуванні перенасичення залізом внаслідок трансфузії у дітей, слід контролювати масу тіла, ріст та статевий розвиток дітей через рівні інтервали (кожні 12 місяців).

Серцева дисфункція – відоме ускладнення тяжкого перенавантаження залізом. Серцеву функцію слід перевіряти у пацієнтів з тяжким перенавантаженням залізом під час тривалого лікування препаратом Ексіджад.

Кожна таблетка містить 272 мг (таблетки Ексіджад по 250 мг) або 544 мг (таблетки Ексіджад по 500 мг) лактози. Цей препарат не рекомендується застосовувати пацієнтам зі спадковою непереносимістю галактози, порушенням всмоктування глюкози-галактози або тяжким дефіцитом лактази.

Не рекомендується одночасне застосування деферасіроксу з алюмінієвмісними антацидними препаратами. Не рекомендується одночасне застосування деферасіроксу з репаглінідом (субстратом CYP2C8) або з субстратами CYP1A2, що мають вузький терапевтичний індекс, такими як теофілін, клозапін або тизанідин.

Застосування в період вагітності або годування груддю .

Вагітність

Клінічні дані щодо впливу деферасіроксу на перебіг вагітності відсутні. У дослідженнях на тваринах токсичного впливу на репродуктивну функцію при введенні материнських токсичних доз не виявлено. Потенційний ризик для людини невідомий.

Як застережний захід не рекомендується застосовувати Ексіджад в період вагітності, якщо тільки для цього немає життєво важливих показань.

Період годування груддю

У дослідженнях на тваринах було виявлено, що деферасірокс швидко й екстенсивно виділяється в материнське молоко. Впливу на потомство виявлено не було. Невідомо чи виділяється деферасірокс в грудне молоко людини. Годування груддю під час лікування Ексіджадом не рекомендоване.

Фертильність

Немає даних щодо фертильності у людей. У тварин не було виявлено небажаної дії на чоловічу або жіночу фертильність.

Діти.

Рекомендації щодо дозування для дітей у віці від 2 до 17 років такі самі, як і для дорослих пацієнтів. При розрахунку дози слід враховувати зміни маси тіла дітей з часом. У дітей віком від 2 до 5 років експозиція нижча, ніж у дорослих, тому ця вікова група може потребувати вищих доз, ніж необхідно для дорослих. Однак початкова доза повинна бути такою ж, як для дорослих, а далі розраховується індивідуально.

Безпека та ефективність препарату Ексіджад для дітей віком до 23 місяців ще не встановлені.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження впливу препарату Ексіджад на здатність керувати автотранспортом й іншими механізмами не проводилися. Пацієнти, які відчувають незвичайний несприятливий вплив, запаморочення, повинні утримуватись від керування автомобілем та праці з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Трансфузійне перенасичення залізом

Початкове та підтримувальна лікування препаратом Ексіджад мають проводити лікарі, що мають досвід лікування хронічного перенасичення залізом. Рекомендовано починати лікування після трансфузії близько 20 одиниць (≈100 мл/кг) еритроцитарної маси або за наявності даних клінічного контролю, що свідчать про наявність хронічного перенасичення залізом (наприклад, при концентрації феритину в сироватці крові > 1000 мкг/л). Дози (у мг/кг) повинні бути розраховані та округлені до найближчого дозування цілої таблетки.

Цілями залізохелатної терапії є виведення заліза, введеного при трансфузії та, за необхідності, зниження існуючої концентрації заліза.

Дозування

Початкова доза

Рекомендована початкова добова доза препарату Ексіджад становить 20 мг/кг маси тіла.

Для пацієнтів, які потребують зниження підвищених рівнів заліза в організмі і які отримують більшe 14 мл/кг/місяць еритроцитарної маси (приблизно > 4 одиниць/місяць для дорослого пацієнта), початкова добова доза може становити 30 мг/кг. Для пацієнтів, які не потребують зниження підвищених рівнів заліза в організмі і які отримують меншe 7 мл/кг/місяць еритроцитарної маси (приблизно < 2 одиниць/місяць для дорослого пацієнта), початкова добова доза може становити 10 мг/кг. Необхідно контролювати реакцію пацієнта та розглядати можливість підвищення дози, якщо не досягнуто достатнього ефекту.

Пацієнтам з хорошою клінічною відповіддю на лікування дефероксаміном, можна призначати початкову дозу Ексіджаду, що становить половину дози дефероксаміну (наприклад, пацієнт, який отримує дефероксамін у дозі 40 мг/кг/добу протягом 5 днів, може бути переведений на початкову добову дозу Ексіджаду 20 мг/кг/добу).

Якщо добова доза становить менше 20 мг/кг маси тіла, необхідно контролювати клінічну відповідь пацієнта та розглянути можливість підвищення дози, якщо не отримано достатнього ефекту.

Корекція дози

Рекомендується щомісячно контролювати рівень феритину в сироватці крові та, при необхідності, коригувати дозу препарату Ексіджад кожні 3-6 місяців на основі змін рівня феритину в сироватці крові. Корекція дози повинна здійснюватися поетапно, по 5-10 мг/кг, та відповідати індивідуальній реакції пацієнта і терапевтичним цілям (підтримання або зниження залізом). Для пацієнтів, у яких застосування даного препарату у дозі 30 мг/кг не забезпечує необхідного контролю (наприклад, рівні феритину в сироватці крові постійно перевищують 2 500 мкг/л та не виявляють тенденції до зниження з часом), можливе застосування дози до 40 мг/кг. Дані довгострокової ефективності та безпеки препарату Ексіджад при застосуванні у дозах, вищих 30 мг/кг, на сьогодні обмежені. У разі дуже незадовільного контролю гемосидерозу у дозі до 30 мг/кг подальше збільшення (максимум дози 40 мг/кг) може не забезпечити задовільного контролю і можуть бути розглянуті альтернативні варіанти лікування. Якщо задовільний контроль не забезпечується дозами, вищими 30 мг/кг, не слід продовжувати лікування в таких дозах та потрібно розглядати альтернативні варіанти лікування. Не рекомендовано призначати препарат у дозі вище 40 мг/кг, оскільки досвід застосування обмежений.

Пацієнтам, які застосовують препарат у дозі більше 30 мг/кг, слід розглядати можливість зниження дози поетапно, по 5-10 мг/кг, при досягненні контролю (наприклад, рівні феритину в сироватці крові постійно нижчі 2 500 мкг/л та виявляють тенденції до зниження з часом). Пацієнтам, у яких рівень феритину в сироватці крові досяг бажаного показника (зазвичай між 500 та 1 000 мкг/л), знижувати дозу необхідно поступово – по 5-10 мг/кг, щоб підтримати значення сироваткових рівнів феритину в рамках бажаного діапазону. Якщо рівень феритину в сироватці крові послідовно знижується до значення менше 500 мкг/л, лікування слід припинити.

Синдроми таласемії, що не залежать від трансфузій

Слід розпочинати хелатну терапію лише за наявності перенасичення залізом (концентрація заліза у печінці [LIC] ≥ 5 мг Fe/г сухої ваги [dw] або рівні феритину в сироватці крові стабільно > 800 мкг/л). Показник LIC є пріоритетним для визначення перенасичення залізом і повинен використовуватися, якщо це можливо. Слід дотримуватись обережності під час проведення хелатної терапії у всіх пацієнтів для мінімізації ризику перенасичення хелатами.

Початкова доза

Рекомендована початкова добова доза препарату Ексіджад для пацієнтів з синдромами таласемії, що не залежать від трансфузій, становить 10 мг/кг маси тіла.

Корекція дози

Рекомендується щомісячно контролювати рівень феритину в сироватці крові. По закінченню кожних 3-6 місяців лікування слід розглядати доцільність поетапного підвищення дози, по 5-10 мг/кг, якщо показник LIC у пацієнта ≥ 7 мг Fe/г сухої ваги або рівні феритину в сироватці крові стабільно > 2 000 мкг/л і не виявляють тенденції до зниження з часом, а пацієнт добре переносить лікарський засіб. Не рекомендовано призначати препарат у дозах вище 20 мг/кг, оскільки досвід застосування доз вище цього рівня пацієнтам з синдромами таласемії, що не залежать від трансфузій, відсутній.

Для пацієнтів, яким показник LIC не визначали, а рівні феритину в сироватці крові ≤ 2 000 мкг/л, дози не повинні перевищувати 10 мг/кг.

Для пацієнтів, яким доза була підвищена > 10 мг/кг, рекомендується знизити дозу до 10 мг/кг або менше, коли показник LIC стає < 7 мг Fe/г сухої ваги або рівні феритину в сироватці крові стають ≤ 2 000 мкг/л.

Припинення лікування

Після досягнення задовільного рівня заліза в організмі (показник LIC < 3 мг Fe/г сухої ваги або рівні феритину в сироватці крові < 300 мкг/л) лікування слід припинити. Відсутні дані про повторне лікування пацієнтів, у яких спостерігається повторне накопичення заліза після досягнення задовільного рівня заліза в організмі, отже, повторне лікування не може бути рекомендовано.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку (понад 65 років)

Рекомендації щодо дозування для пацієнтів літнього віку такі ж, як описано вище. У ході клінічних досліджень у пацієнтів літнього віку була більш висока частота небажаних реакцій, ніж у молодших пацієнтів (зокрема діареї), тому слід ретельно стежити за небажаними явищами, які можуть потребувати корекції дози.

Діти

Рекомендації щодо дозування для дітей у віці від 2 до 17 років такі ж, як для дорослих пацієнтів. При розрахунку дози слід враховувати зміни маси тіла дітей з часом. У дітей віком від 2 до 5 років експозиція нижча, ніж у дорослих. Тому ця вікова група може потребувати вищих доз, ніж необхідно дорослим. Однак початкова доза повинна бути такою ж, як для дорослих, а далі титрується індивідуально.

Для дітей з синдромами таласемії, що не залежать від трансфузій, доза не має перевищувати 10 мг/кг. У цих пацієнтів ретельний контроль показника LIC та рівнів феритину в сироватці крові є необхідним для уникнення перенасичення хелатами: окрім щомісячної оцінки рівнів феритину в сироватці крові, слід ретельно контролювати показник LIC кожні три місяці, якщо рівень феритину в сироватці крові становить ≤ 800 мкг/л.

Безпека та ефективність препарату Ексіджад для дітей від народження до 23 місяців ще не встановлені.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Застосування Ексіджаду пацієнтам з нирковою дисфункцією не вивчалося та протипоказано пацієнтам з приблизним кліренсом креатиніну < 60 мл/хв.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Застосування препарату Ексіджад пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки не рекомендується (клас С за шкалою Чайлда–П'ю). Для пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (клас B за шкалою Чайлда–П'ю) дозу слід знизити до 50 %. Препарат слід застосовувати з обережністю таким пацієнтам. Слід контролювати функцію печінки у всіх пацієнтів кожні 2 тижні протягом першого місяця, а потім щомісяця.

Спосіб застосування

Ексіджад слід приймати один раз на добу натщесерце за 30 хвилин до їди, бажано в один і той самий час. Таблетки диспергують, розмішуючи в склянці води, апельсинового або яблучного соку (100-200 мл) до отримання однорідної суспензії. Після проковтування суспензії будь-який залишок потрібно змити невеликим об'ємом води або соку і теж випити. Таблетки не слід жувати або ковтати цілими.

Передозування.

Повідомлялось про випадки передозування препарату (прийом препарату в дозах у 2-3 рази вищих від призначеної протягом кількох тижнів). В одному випадку передозування призвело до субклінічної форми гепатиту, який минув після тимчасового припинення застосування препарату. Разові дози 80 мг/кг у пацієнтів з таласемією і перенавантаженням залізом викликали слабку нудоту і діарею.

Гострі ознаки передозування можуть включати нудоту, блювання, головний біль та діарею. При передозуванні слід спровокувати блювання або провести промивання шлунка, а також призначити симптоматичне лікування.

Побічні реакції.

Під час лікування Ексіджадом у дорослих та дітей найчастіше повідомлялось про побічні реакції з боку ШКТ (26 % пацієнтів) – в основному, нудота, блювання, діарея або біль у животі та висипи на шкірі (7 % пацієнтів). Про діарею повідомлялося частіше у дітей віком від 2 до 5 років, ніж у старших пацієнтів. Ці реакції є дозозалежними, загалом слабко або помірно вираженими; у більшості випадків вони зникають навіть при продовженні застосування препарату.

Під час клінічних досліджень приблизно у 36 % пацієнтів спостерігалося підвищення концентрації креатиніну в сироватці крові на > 33 % у двох або більше послідовних вимірюваннях, іноді вище верхньої межі норми. Це явище було дозозалежним. Приблизно у двох третин пацієнтів, у яких відмічалося підвищення креатиніну сироватки крові, показники повернулися до рівня нижче 33 % без корекції дози. У решти пацієнтів підвищення креатиніну сироватки крові не завжди відповідало на зниження дози або припинення застосування препарату. У деяких випадках лише після зниження дози значення концентрації креатиніну в сироватці крові стабілізувалися.

У ретроспективному мета-аналізі даних щодо 2102 дорослих та дітей з бета-таласемією трансфузійним перенасиченням залізом (у тому числі за різними показниками, такими як інтенсивність трансфузії, спосіб застосування та тривалість лікування), що проходили лікування у двох рандомізованих клінічних дослідженнях та чотирьох відкритих дослідженнях тривалістю до п'яти років, середнє значення кліренсу креатиніну зменшилось на 13,2 % у дорослих пацієнтів (95 % СІ: – 14,4 % до 12,1 %; n=935) і 9,9 % (95 % СІ: – 11,1 % до 8,6 %; n=1 142) у дітей протягом першого року лікування. У субпопуляції пацієнтів, що лікувалися більш ніж один рік (n=250 більше п'яти років), у наступні роки не спостерігалося подальшого зниження середнього значення кліренсу креатиніну.

У однорічному, рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні у пацієнтів з синдромами таласемії, що не залежать від трансфузій, і перенасиченням залізом діарея (9,1 %), висипання (9,1 %) та нудота (7,3 %) були найбільш частими пов'язаними з лікарським засобом небажаними явищами, що спостерігалися у пацієнтів, які отримували Ексіджад у дозі 10 мг/кг/добу. Відхилення у показниках сироваткового креатиніну та кліренсу креатиніну були зареєстровані відповідно у 5,5 % та 1,8 % пацієнтів, які отримували Ексіджад у дозі 10 мг/кг/добу. Підвищення рівня печінкових трансаміназ більше ніж у 2 рази від вихідного рівня та у 5 разів від верхньої межі норми були зареєстровані у 1,8 % пацієнтів, які отримували Ексіджад у дозі 10 мг/кг/добу.

Категорія частоти небажаних реакцій визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, < 1/100); рідко (≥ 1/10 000, < 1/1 000); дуже рідко (< 1/10 000); невідомо (неможливо встановити із наявних даних). У рамках кожної групи за частотою побічні реакції представлені в порядку зменшення тяжкості проявів.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи: невідомо – панцитопенія ¹ , тромбоцитопенія ¹ , посилення анемії ¹ , нейтропенія.

З боку імунної системи : невідомо – реакції гіперчутливості (включаючи анафілаксію та ангіоневротичний набряк) ¹ .

Порушення метаболізму та розлади травлення: невідомо – метаболічний ацидоз.

З боку психіки: нечасто – занепокоєння, порушення сну.

З боку нервової системи : часто – головний біль, нечасто – запаморочення.

З боку органів зору: нечасто – рання катаракта, макулопатія, неврит зорового нерва.

З боку органів слуху і вестибулярного апарату : нечасто – втрата слуху.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння : нечасто – біль у глотці та гортані.

З боку травного тракту: часто – діарея, запор, блювання, нудота, біль у животі, здуття живота, диспепсія; нечасто – шлунково-кишкова кровотеча, виразка шлунка (включаючи множинні виразки), виразка дванадцятипалої кишки, гастрит; рідко – запалення стравоходу; невідомо – перфорація шлунково-кишкового тракту.

З боку гепатобіліарної системи: часто – підвищення рівня трансаміназ; нечасто – гепатит, жовчнокам'яна хвороба; невідомо – печінкова недостатність ¹ .

З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто – висипання, свербіж; нечасто – порушення пігментації; невідомо – синдром Стівенса–Джонсона ¹ , лейкоцитокластичний васкуліт ¹ , кропив'янка ¹ , мультиформна еритема ¹ , алопеція ¹ .

З боку нирок і сечовивідних шляхів: дуже часто – підвищення рівня креатиніну в крові; часто – протеїнурія; нечасто – ниркова тубулопатія (синдром Фанконі), глюкозурія; невідомо – гостра ниркова недостатність ¹ , тубулоінтерстиціальний нефрит ¹ , нефролітіаз, гострий тубулярний некроз ¹ .

Загальні розлади і порушення, пов'язані зі способом введення препарату: нечасто – підвищення температури тіла, набряк, втома.

¹ Небажані реакції, зареєстровані під час постмаркетингових досліджень із спонтанних повідомлень, для яких не завжди можна надійно встановити частоту або причинний зв'язок із експозицією лікарського засобу.

У 2 % випадків були зареєстровані жовчні камені і пов'язані з ними порушення з боку жовчовивідних шляхів. Також у 2 % випадків спостерігалося підвищення активності печінкових трансаміназ. Іноді (0,3 % випадків) спостерігалось підвищення рівня печінкових трансаміназ більше ніж у 10 разів від верхньої межі норми, що свідчить про розвиток гепатиту. В ході постмаркетингових досліджень повідомлялось про випадки розвитку печінкової недостатності у пацієнтів, іноді зі смертельним наслідком, особливо у пацієнтів з уже наявним цирозом печінки. Під час постмаркетингових досліджень повідомлялося про випадки розвитку метаболічного ацидозу. У більшості цих пацієнтів відмічалося порушення функції нирок, ниркова тубулопатія (синдром Фанконі), діарея або стани, при яких порушується кислотно-лужна рівновага. Серйозний гострий панкреатит може виникнути як ускладнення жовчних каменів (та пов'язаних з ними порушень з боку жовчовивідних шляхів). Як і при застосуванні інших хелаторів заліза, повідомлялось про високу частоту втрати слуху та помутніння кришталика (рання катаракта).

Діти

Про діарею повідомлялося частіше у дітей віком від 2 до 5 років, ніж у старших пацієнтів.

Ниркова тубулопатія в основному зареєстрована у дітей та підлітків з бета-таласемією, які застосовували Ексіджад.

Несумісність.

Розчинення в газованих напоях або молоці не рекомендується через утворення піни та повільного диспергування, відповідно.

Термін придатності . 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи при температурі не вище 30 С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка . По 28 таблеток в упаковці.

Категорія відпуску. за рецептом.

Виробник. Новартіс Фарма Штейн АГ / Novartis Pharma Stein AG.

Місцезнаходження. Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.