ЭПИРУБИЦИН «ЭБЕВЕ» конц. д/п инф. р-ра 100 мг фл. 50 мл №1

Для медицинского использования лекарственного средства

Эпирубицин «Ebee»

(Эпирубицин «Ecewe»

Место хранения:

Активный ингредиент: эпирубицин;

1 мл концентрата содержит 2 мг гидрохлорида эпирубицина;

Вспомогательные вещества: хлорид натрия, разведенный соляной кислотой, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для решения для инфузии.

Основные физико-химические свойства: чистый красный цвет раствор, который не содержит частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Антрациклины и родственные соединения.

ATH L01D код B03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эпирубицин является активным подстанованием группы антрациклины. Фармакодинамика похожи на другие антрациклины-цитостатики; Антимикробные свойства не используются. Эпирубицин отрицательно влияет на все фазы клеточного цикла и наиболее активным в этапах S и G2 клеточного цикла. После интеркаляции между парами баз ДНК эпирубицин стабилизирует комплекс топоизомеразы
II-ДНК и приводит к необратимой широту нитей ДНК.

Фармакокинетика.

После IV администрирования (40-100 мг / м ² ) вывод эпирубицина из плазмы крови составляет трифаза: T½μ:
3-4,8 минуты; T½ß: 1,1-2,6 часа; T½G (терминал период полураспада): 18-45 часов.

Эпирубицин имеет большой объем распределения (32-46 л / кг). Плазменный клиренс составляет 40-75 л / ч. В случае нарушения функции печени уменьшается зазор плазмы.

Эпирубицин интенсивно биотрансформирован в печени в эпирубицинол (13-ох-эпирубицине), эпирубицина глюкуронидами и эпирубицинолом и агликонами. 4'-глюкуронициация различает эпирубицин из доксорубицина и может объяснить более быстрое устранение эпирубицина и его уменьшенной токсичности. Уровни базового метаболита, эпирубицинола, в плазме крови (производное 13-16 ом эпирубицина), соответственно ниже и фактически параллельны уровням неизменного активного вещества.

Билиарную экскрецию эпирубицина и ее метаболиты составляет приблизительно 35% введенной дозы. Выход 11-15% эпирубицина и его метаболитов в основном является почками; Приблизительно 5-7% получают почки в неизменном состоянии.

В внутримышечном введении эпирубицина для лечения поверхностного рака ткани мочевого пузыря поглощают количество эпирубицина в 2-10 раз больше, чем здоровые ткани.

Клинические характеристики.

Индикация.

Эпирубицин предназначен для лечения широкого спектра опухолей, в том числе:

• рак молочной железы;

• злокачественные лимфомы;

• саркома мягких тканей;

• рак желудка;

• рак печени;

• рак поджелудочной железы;

• рак прямой кишки;

• рак шеи-лицевой области;

• рак легких;

• рак яичников;

• лейкемия.

Инонаучное введение эпирубицина показано при лечении рака поверхностного мочевого пузыря (рак переводчика, рака на месте in situ ) и для предотвращения рецидива после трансуретральной резекции.

Противопоказание.

Повышенная чувствительность к эпирубицину или любому другому компоненту препарата, к другим антрациклинам и антракечевым линиям.

Яркое воспаление слизистой оболочки оральной полости и / или желудочно-кишечного тракта.

Терапия с эпирубицином противопоказана пациентам с активной депрессией функции костного мозга благодаря ранее проведенным курсам лечения с использованием других противоопухолевых агентов или лучевой терапии, а пациенты, которые уже приняли обращение с использованием максимальных совокупных доз эпирубицина и / или других антрациклинов (EGDOXORUBICIN и DAUNORUBICIN ).

Нарушение функции сердца, в том числе в истории, а именно, прогрессирующей сердечной недостаточности, недостаточность миокарда IV степени (спокойная недостаточность), тяжелые аритмии и расстройства проводимости с серьезными гемодинамическими расстройствами, острыми воспалительными заболеваниями сердца, нестабильная стенокардия, острая инфаркт миокарда или инфаркт Миокарда в анамнезе, которое вызвало сердечную неудачу III и IV степени, миокардалапатию. Препарат противопоказан пациентам с тяжелыми кардиопатиями, доступными в анамнезе или в настоящее время, пациентам с тяжелыми расстройствами функции печени и при наличии обобщенной инфекции.

Препарат противопоказан пациентам с постоянным миелосупрессионным, недавно переведенным инфарктом миокарда, тяжелой аритмии, нестабильной стенокардии и миокарда.

Предварительная обработка с максимальными общим дозами эпирубицина и / или антрацементации.

В сочетании с вакциной желтой лихорадки.

Инонаучное введение противопоказано пациентам с инфекциями мочевыводящих путей, инвазивной опухолью, которая прорастает мышечный слой мочевого пузыря, воспаление мочевого пузыря и пациентов с гематурией. Особое внимание необходимо в случае трудностей при проведении катетеризации (в частности, обструкции уретральной, вызванной значительными внутричерепными новообразованиями).

Специальные меры безопасности.

Примечание для медицинского персонала.

Решение для инфузии должно быть получено специально обученным персоналом только в асептических условиях. Беременные медицинские работники запрещены работать с препаратом.

Во время приготовления решения необходимо оплатить подходящую защитную одежду (одноразовые перчатки, очки, рабочий халат и маску) в присвоенном помещении для этой цели, предпочтительно с надлежащей вентиляцией.

Рабочая зона должна быть адаптирована для растворения препарата (предпочтительно с системой с ламинарным воздушным потоком); Рабочая поверхность должна быть защищена одноразовой абсорбирующей бумагой на пластиковой основе.

Обязательно соблюдать правила использования и утилизации цитостатических агентов.

Все средства, используемые при введении препарата или очистки, включая перчатки, следует собирать в одноразовые пакеты для токсичных отходов для дальнейшего использования при высоких температурах.

В случае падения на кожу вы должны промыть пораженный участок водой с помощью раствора мыло или бикарбоната натрия. Не тереть кожу кистью. Всегда мойте руки после вывода перчаток.

Все предупредительные меры должны быть приняты для предотвращения лекарственного средства в глаза. В случае лекарственного средства в глазах, промыть множество воды и / или 0,9% раствора хлорида натрия и обратиться за медицинской помощью. Пострадавшие участки должны тщательно изучить специалист.

В случае случайного загрязнения объектов с раствором препарата им следует промывать 1% раствором гипохлорита натрия, а затем с большим количеством воды.

Лечение эпирубицина должно быть проведено только квалифицированными врачами, которые имеют опыт применения противоопухолевых препаратов.

Только для одноразового использования. Остается утилизировать. Используйте только свежеприготовленные и прозрачные решения.

Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия.

Эпирубицин может быть использован в сочетании с другими противоопухолевыми агентами, но чрезвычайно важно никогда не смешивать его с этими препаратами в одном шприце, пациенты должны контролироваться в связи с вероятностью развития аддитивного токсического действия. Аддитивный токсический эффект особенно негативно влияет на костный мозг, другие органы и пищеварительный тракт. Использование эпирубицина в комбинированной химиотерапии одновременно с другими кардиотоксическими препаратами, а также совместимым использованием кардиоактивных препаратов (например, блокировщиков каналов кальция) требует тщательного управления функцией сердца на протяжении всего курса лечения.

Эпирубицин широко метаболизируется печенью. Ингибирование функции печени в результате сопутствующей терапии может ухудшить метаболизм, фармакокинетику, терапевтическую эффективность и / или токсичность эпирубицина.

Антрациклины, в том числе эпирубицин, следует использовать в сочетании с другими кардиотоксическими препаратами, подверженными тщательному мониторингу функции сердца пациента. Пациенты, используемые антрациклинами после прекращения терапии с другими кардиотоксическими препаратами, особенно препаратами с долгосрочным периодом полураспада, такие как Trastuzumab, также могут быть в группе повышенного риска кардиотоксичности.

Срок годности трастузумаба составляет приблизительно 28-38 дней, а препарат может быть в кровообращении до 27 недель. Таким образом, врачи могут избежать проведения терапии антрациклинов в течение 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если антрациклины, используемые для этого, рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции сердца.

Возможное выраженное нарушение гематопоев в случае (предварительно) терапии с использованием препаратов, влияющих на костный мозг (а именно ̶ цитостатические препараты, сульфамид, хлорамфеникол, дифенил, амидопириновые производные, антиретровирусные агенты).

Там было взаимодействие эпирубицина с циметидин, дексверапамилом, дезерваканом, доцетакселом, интерфероном α ₂ B, паклитаксел и хинин:

• Введение дозы цилимина привело к увеличению на 50% площади под кривой (Au) эпирубицина, таким образом, следует прекратить приема циметина для лечения эпирубицина;

• DEXVERAPAMIL может изменить фармакокинетику эпирубицина и, возможно, усиливает ингибирование функции костного мозга;

• Внедрение паклитаксела до применения эпирубицина «Ebevi» может привести к увеличению концентрации плазмы без изменений эпирубицина и его метаболитов, но последние не являются ни токсичными, ни активными. При применении танценсов (паклитаксел или доцетаксел) после приготовления эпирубицина «Ebevi» не было никаких изменений в его фармакокинетике. Эта комбинация может использоваться с многоступенчатым введением двух лекарств. Инфузия эпирубицина и паклитаксела с интервалом не менее 24 часов между использованием этих двух средств следует проводить.

• После введения дексаруцана в высоких дозах (900 мг / м ² и 1200 мг / м ² ), увеличение очистки системы эпирубицина и уменьшение AUC. Пациенты, получающие комбинированную терапию антрациклинами и деквацином, могут быть более склонны к примечанию миелосупрессии;

• В одном исследовании было обнаружено, что доцетаксел может увеличить концентрации метаболитов эпирубицина в плазме крови в случае прямого приема после эпирубицина;

• Совместимое место назначения интерферона 2B может привести к снижению предельного периода периода полураспада и полного разрешения эпирубицина;

• Хинин может ускорить начальное распределение эпирубицина из крови в ткани и влияет на распределение эпирубицина в эритроцитах.

Эпирубицин метаболизируется в основном в печени. Ингибирование функции печени в результате сопутствующей терапии может ухудшить метаболизм, фармакокинетику, терапевтическую эффективность и / или токсичность эпирубицина.

Следует избегать вакцинации пациентов, получающих эпирубицин, следует избегать живой вакцины. Можно вводиться убитые или инактивированные вакцины, но такие вакцины могут быть менее эффективными.

При одновременном использовании лекарств эпирубицина вызывает задержку с мочевой экскрецией (например, сульфонамидов, некоторые диуретики) могут увеличить риск гиперурикемии.

Следует учитывать возможность выраженного нарушения кровопользования с (предварительно) лечением лекарствами, которые влияют на костный мозг (то есть цитостатические агенты, сульфонамиды, хлорамфеникол, дифенилгидантин, производные амидопирина, антиретровирусные агенты).

Усовершенствование миелосупрепрессов возможно у пациентов, которые были объединены с антрациклином и дезерваканом.

Особенности приложения.

Главная Информация.

Лечение следует проводить исключительно под контролем квалифицированного врача, который имеет опыт применения противоопухолевых препаратов. Прием препарата следует проводить строго в соответствии с инструкциями.

Пациенты должны оправиться от острой токсичности (например, от стоматита, нейтропении, тромбоцитопении и обобщенных инфекций), возникших в результате предварительной цитотоксической терапии до лечения эпирубицина.

Лечение с высокими дозами эпирубицина (например,> 90 мг / м ² каждые 3-4 недели) вызывает побочные эффекты, как правило, аналогичные тем, которые возникают при использовании стандартных доз
(<90 мг / м ² каждые 3-4 недели) может увеличить тяжесть нейтропении и стоматитом / слизистой оболочки.

Лечение с высокими дозами эпирубицина требует особого внимания в связи с возможностью клинических осложнений в результате глубокой миелосупрессии.

Поверхности, загрязненные эпирубицином, следует очистить с использованием раствора гипохлорита натрия 10%. Полученное изменение цвета указывает окисляющее инактивацию эпирубицина. В случае падения на коже или слизистые оболочки, необходимо промыть пораженный участок с мылом.

Функция сердца. Кардиотоксичность является риском для лечения антрациклинов и может проявляться в форме раннего (острых) или поздних (отсроченных) проявлений.

Раннее (то есть острая) нарушение. Ранние проявления кардиотоксичности эпирубицина в основном в развитии синусовой тахикардии и / или изменений в кривой электрокардиограммы (ЭКГ), таких как неспецифические изменения сегмента T-Wave. Также зарегистрированные сообщения о случаях тахикардии, включая преждевременную кривизну желудочка, желудочковую тахикардию и брадикардию, а также вегетарианскую и вмешательную блокаду. Такие эффекты обычно не являются обязательным условием для дальнейшего развития отсроченной кардиотоксичности, они редко редко клинически значимы, и обычно их не следует рассматривать как показания для прекращения лечения эпирубицином.

Поздно (т.е. задерживается) нарушения. Медленная кардиотоксичность обычно развивается на заключительной стадии лечения эпирубицином или через 2-3 месяца после завершения терапии, но и зарегистрированных сообщений о его более поздних проявлениях (через несколько месяцев или лет после окончания лечения). Медленная кардиоопатия проявляется путем снижения левой желудочковой фракции (LVEF) и / или симптомов застойной сердечной недостаточности (PSN), таких как одышка, отек легочной местности, ортостатическое отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, плевральная выпечка и ритм галопа.

Застойная сердечная недостаточность с угрозой жизни является наиболее важной формой кардиомиопатии, вызванной антрациклинами, и отражает токсичность лекарственного средства, который ограничивает кумулятивную дозу.

Риск развития застойной сердечной недостаточности быстро увеличивается у пациентов, которые используют более высокие кумулятивные дозы эпирубицина более 900 мг / м ² ; Превысить аналогичную совокупную дозу только с особой осторожностью.

Необходимо оценить сердечную функцию пациентов перед лечением эпирубицина и осторожно контролировать его в процессе терапии, чтобы минимизировать риск серьезной сердечной недостаточности.

Риск может быть уменьшен путем регулярного мониторинга фракции выбросов левой желудочковой желудочки во время курса лечения с быстрым расторжением эпирубицина в первых признаках функции. Правильный способ повторной оценки сердечной функции представляет собой оценку LVEF с помощью многоступенчатой ​​радиоизотопы ангиографии (Muga) или эхокардиографии (эхокард). Рекомендую оценку основной функции сердца с использованием ECG и сканирования Muga или Echocg, особенно для пациентов с факторами риска, которые повышают вероятность кардиотоксичности. Переопределение LVEF с MUGA или ECHOCG, особенно при нанесении более высоких совокупных доз антрациклина, должна быть переопределена. Техника, используемая для оценки с дальнейшим наблюдением, должна быть уместной.

Учитывая потенциальный риск кардиомиопатии, превысит совокупную дозу эпирубицина 900 мг / м ² с особой осторожностью.

Факторы риска кардиотоксичности могут наблюдаться у пациентов с активными или скрытыми сердечно-сосудистыми заболеваниями у пациентов, получающих предварительно или одновременно с радиационной терапией средостинальной / порции перикарда, у пациентов, ранее подготовленных лечением с другими антрациклинами или антраклинми, а также в том же время. Применение других лекарств, которые могут подавлять сократительную способность сердца или кардиотоксических препаратов (например, трастузумаб) (см. Раздел «взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия»); В зоне повышенной риску есть пожилые пациенты.

Сердечная недостаточность (New York Cardiology Association [NYHA], класс II-IV) наблюдается у пациентов, подвергающихся монотерапии с трастузумаб или комбинированной терапией с такими антрациклинами, такими как эпирубицин. Он может варьироваться от умеренного до тяжелого и вызвать летальное следствие.

Трастузумаб и антрациклины, например, эпирубицин, не должны использоваться в комбинации, если только для тщательного управления сердечной функцией пациента во время хорошо контролируемых клинических испытаний. Пациенты, которые ранее получали антрациклины, также обнаруживаются в повышенном риске кардиотоксичности при использовании трастузумаба, хотя риск меньше, чем при одновременном применении трастузумаба и антрациклина.

Поскольку указанный период полувыведения трастузумаба составляет приблизительно 4-5 недель (28-38 дней), трастузумаб может быть в обращении до 20-27 недель после прекращения его применения. Пацієнти, які отримують антрацикліни, наприклад епірубіцин, після припинення лікування трастузумабом, можуть знаходитися у підвищеній зоні ризику розвитку кардіотоксичності. Таким чином, лікарям, при можливості, слід уникати проведення терапії на основі антрацикліну протягом 24 тижнів після припинення лікування трастузумабом. Якщо застосовуються антрацикліни, наприклад епірубіцин, рекомендується проводити ретельний моніторинг функції серця пацієнта.

Якщо з'являються симптоми серцевої недостатності при застосуванні трастузумабу після лікування епірубіцином, необхідно застосовувати стандартні препарати.

Слід проводити особливо ретельний моніторинг серцевої функції пацієнтів, які одержують високі кумулятивні дози, а також пацієнтів, які входять до групи факторів ризику. Однак кардіотоксичність, пов'язана з епірубіцином, може розвиватися і при нижчих кумулятивних дозах, незалежно від того, присутні чи відсутні фактори ризику.

Імовірно, що токсичність епірубіцину та інших антрациклінів або антрацендіонів є адитивною.

Гематологічна токсичність. Як і інші цитотоксичні засоби, епірубіцин може спричиняти мієлосупресію. Гематологічний профіль слід оцінювати до початку і в ході кожного циклу лікування епірубіцином, включаючи диференціальний підрахунок лейкоцитів. Дозозалежна оборотна лейкопенія та/або гранулоцитопенія (нейтропенія) є переважним проявом гематологічної токсичності епірубіцину і найпоширенішим проявом гострої токсичності даного лікарського засобу, що обмежує дозу.

Зазвичай лейкопенія і нейтропенія проявляються у більш тяжкій формі при застосуванні високих доз, досягаючи у більшості випадків найнижчого рівня між 10-м і 14-м днями після введення цього лікарського препарату; вони зазвичай мають тимчасовий характер, причому рівень лейкоцитів і нейтрофілів у більшості випадків повертається до норми на 21-й день.

Також можуть спостерігатися тромбоцитопенія та анемія. Клінічні наслідки тяжкої мієлосупресії включають гарячку, інфекцію, сепсис/септицемію, септичний шок, крововилив, гіпоксію тканин або летальний наслідок.

Вторинний лейкоз. Вторинний лейкоз, із передлейкемічною фазою або без неї, спостерігається у пацієнтів, які одержували антрацикліни, зокрема епірубіцин. Вторинний лейкоз спостерігається частіше, якщо подібні лікарські препарати застосовують у комбінації з антинеопластичними засобами, що руйнують ДНК, у комбінації з променевою терапією, якщо проводилося інтенсивне попереднє лікування пацієнтів цитотоксичними препаратами або при підвищених дозах антрациклінів. Подібним видам лейкозу може передувати латентний період тривалістю від 1 до
3 років.

Реакції з боку шлунково-кишкового тракту. Епірубіцин чинить еметогенну дію. Вже на початку застосування діючої речовини може розвинутися мукозит/стоматит та, у тяжких випадках, за кілька днів може прогресувати до утворення виразок на слизовій оболонці. У більшості пацієнтів цей побічний ефект зникає на третьому тижні лікування.

Функція печінки. Основним шляхом виведення епірубіцину є гепатобіліарна система.

До початку і в процесі терапії епірубіцином рекомендується проводити функціональні печінкові тести (визначати рівні АЛТ, АСТ, лужної фосфатази і білірубіну) з метою виключення печінкової недостатності.

У пацієнтів із підвищеними печінковими рівнями (білірубіну та АСТ) спостерігається зменшення кліренсу препарату з подальшим зростанням загальної токсичності епірубіцину. Для таких пацієнтів рекомендують зменшення дози. Пацієнтам із порушеною функцією печінки не слід приймати епірубіцин.

Функція нирок. Слід регулярно перевіряти рівні креатиніну сироватки крові до початку і під час лікування. Пацієнтам із підвищеним рівнем креатиніну сироватки крові (> 5 мг/дл) необхідна корекція дози.

Реакції у місці введення. Флебосклероз може виникнути у результаті ін'єкції у судини невеликого розміру або повторних ін'єкцій в одну і ту ж саму вену. Дотримання рекомендованих методик введення сприяє мінімізації ризику розвитку флебіту/тромбофлебіту у місці ін'єкції.

Екстравазація. Екстравазація епірубіцину у процесі внутрішньовенного введення може спричиняти місцеві больові відчуття, тяжкі пошкодження (утворення пухирів, тяжкий целюліт) і некроз тканини. При появі ознак екстравазації у ході внутрішньовенного введення епірубіцину слід негайно припинити інфузію цього лікарського засобу. Побічний ефект екстравазації можна попередити або зменшити за допомогою негайного застосування спеціальної терапії, наприклад, дексразоксаном (див. відповідні інструкції до застосування). Біль пацієнта можна полегшити шляхом охолодження місця ін'єкції з підтриманням охолодженого стану протягом 24 годин із застосуванням гіалуронової кислоти і ДМСО. За станом пацієнта слід вести особливо ретельне спостереження у подальшому, оскільки некроз тканин може розвиватися через кілька тижнів. Якщо відбувається екстравазація, слід проконсультуватися з пластичним хірургом щодо можливої резекції ураженої ділянки.

Інше. Як і у разі застосування інших цитотоксичних препаратів, при застосуванні епірубіцину були зареєстровані окремі випадки розвитку тромбофлебіту і тромбоемболії, включаючи легеневу емболію (у деяких випадках летальну).

Синдром лізису пухлини. Епірубіцин може спричинити гіперурикемію як результат екстенсивного катаболізму пуринів, що супроводжує швидкий лізис неопластичних клітин (синдром лізису пухлини). Тому після початку лікування слід контролювати рівні у крові сечової кислоти, калію, кальцію фосфату і креатиніну. Поповнення втрати рідини, підлужування сечі і призначення алопуринолу для попередження гіперурикемії можуть зменшити імовірність ускладнень синдрому лізису пухлини.

Пригнічення імунітету/підвищена схильність до інфекцій . Введення живих або атенуйованих живих вакцин пацієнтам, у яких імунна система ослаблена хіміотерапевтичними засобами, включаючи епірубіцин, може призвести до тяжких або летальних інфекцій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід уникати введення живих вакцин пацієнтам, які приймають епірубіцин. Вбиті або інактивовані вакцини можна вводити, однак такі вакцини можуть бути менш ефективними.

Вплив на репродуктивну систему. Епірубіцин може чинити генотоксичну дію. Чоловікам та жінкам, які приймають епірубіцин, слід користуватися відповідними контрацептивними засобами під час терапії та протягом 6 місяців після завершення терапії. Пацієнтам, які хочуть мати дітей, після завершення терапії рекомендується отримати генетичну консультацію (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Додаткові попередження та застереження щодо інших шляхів введення .

Внутрішньоміхурове введення. Введення епірубіцину може спричинити появу симптомів хімічного циститу (таких як дизурія, поліурія, ніктурія, утруднення сечовипускання, гематурія, дискомфорт у ділянці сечового міхура, некроз стінки сечового міхура) та спазм сечового міхура. Особливу увагу слід звернути на проблеми катетеризації (наприклад, обструкція уретри при масивних інтравезикальних пухлинах).

Інтраартеріальне введення. Інтраартеріальне введення епірубіцину (транскатетерна емболізація артерій з метою локальної чи реґіонарної первинної гепатоцелюлярної карциноми чи метастазів у печінку) може спричинити (окрім загальнотоксичних проявів, якісно подібних до тих, що виникають після внутрішньовенного застосування епірубіцину) локальні або реґіонарні прояви у вигляді гастродуоденальних виразок (імовірно, пов'язаних із рефлюксом препарату в артерії шлунка) і звуження жовчних проток внаслідок спричиненого препаратом склерозуючого холангіту.

Цей шлях введення може призвести до великих некрозів перфузованих тканин.

Добавки. Цей лікарський засіб містить 0,154 ммоль (3,54 мг) натрію/мл. Цей факт слід брати до уваги в разі перебування пацієнтів на дієті з контрольованим вмістом натрію.

Епірубіцин може спричинити забарвлення сечі у червоний колір протягом 1-2 діб після введення.

Термін придатності розчину для інфузій після розведення.

Хімічна та фізична стабільність готового розчину Епірубіцин «Ебеве», розведеного відповідним середовищем для інфузій (5 % розчином глюкози, 0,9 % розчином хлориду натрію) до одержання концентрацій 0,1 мг/мл та 1 мг/мл, була доведена протягом 28 днів при зберіганні у холодильнику.

У разі зберігання при кімнатній температурі ці розчини залишаються стійкими протягом 4 днів у місцях, захищених та незахищених від світла.

З мікробіологічної точки зору розведений розчин слід використовувати негайно. Якщо розчин не використовується одразу ж, за терміном та умовами його зберігання повинна стежити відповідальна особа. Період зберігання розчину зазвичай не повинен перевищувати 24 години при температурі 2-8 °C, якщо тільки він не готувався у контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Для внутрішньоміхурового введення рекомендується використовувати розчини в дозі 30-80 мг епірубіцину на 50 мл фізіологічного розчину.

Ризик мікробної контамінації існує на всіх етапах виготовлення.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Перед початком лікування жінок репродуктивного віку можливість вагітності слід виключити, а протягом самого лікування жінки повинні користуватися ефективними засобами контрацепції.

Експериментальні дані, отримані на тваринах, дають підставу припускати, що при застосуванні вагітним епірубіцин може спричиняти ушкодження плода, тому його не можна застосовувати у період вагітності.

Якщо епірубіцин застосовувати у період вагітності або пацієнтка вагітніє під час застосування цього препарату, її слід проінформувати про потенційну небезпеку для плода.

Немає жодних досліджень з участю вагітних жінок. Епірубіцин слід застосовувати у період вагітності, тільки якщо потенційна користь для жінки переважає потенційний ризик для плода.

Годування груддю. Чи екстрагується епірубіцин у грудне молоко, залишається невідомим. У зв'язку з тим, що багато препаратів, у тому числі й антрацикліни, проникають у грудне молоко, а також у зв'язку з можливістю серйозних побічних проявів, спричинених епірубіцином, у немовлят, яких годують груддю, жінкам слід припинити годування груддю до початку застосування препарату.

Фертильність. Епірубіцин може спричинити пошкодження хромосом сперматозоїдів людини. Чоловіки, які отримують лікування епірубіцином, повинні використовувати ефективні засоби контрацепції і, якщо це доречно і можливо, звернутися за порадою щодо збереження сперми у зв'язку з можливістю необоротного безпліддя, спричиненого терапією.

Епірубіцин може спричинити аменорею і передчасне настання менопаузи у жінок.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень щодо впливу препарату на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами не проводили.

Епірубіцин може спричиняти гострі напади нудоти та блювання, запаморочення, які можуть призводити до тимчасового порушення здатності керувати автотранспортом та працювати з механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Епірубіцин призначений тільки для внутрішньовенного або внутрішньоміхурового введення.

Внутрішньовенне введення.

Рекомендується вводити епірубіцин через катетер інфузійною системою вільним вливанням сольового розчину внутрішньовенно, переконавшись, що голка правильно введена у вену. При вливанні слід дотримуватися обережності з метою уникнення появи синців (див. розділ «Особливості застосування»). У разі появи синців слід негайно припинити інфузію.

Схема застосування при стандартному дозуванні.

При монотерапії Епірубіцином «Ебеве» рекомендована доза для дорослих становить
60-90 мг/м ² поверхні тіла. Епірубіцин слід вводити внутрішньовенно протягом 3-5 хвилин. Введення препарату слід повторити з інтервалами у 21 день відповідно до стану крові/кісткового мозку.

При розвитку токсичних ефектів, зокрема тяжкої нейтропенії/нейтропенічної пропасниці та тромбоцитопенії (які можуть зберігатися до 21-го дня), введення препарату відтерміновувати або знижувати подальші дози.

Схема застосування при призначенні високих доз.

Рак легенів.

При монотерапії у високих дозах епірубіцин для лікування карциноми легенів слід вводити відповідно до нижчезазначених схем:

При лікуванні у високих дозах епірубіцин можна вводити шляхом внутрішньовенних болюсних ін'єкцій тривалістю 3-5 хвилин або шляхом внутрішньовенних інфузій тривалістю до 30 хвилин.

Рак молочної залози.

Дози до 135 мг/м² (при монотерапії Епірубіцином «Ебеве») та до 120 мг/м² (при комбінованій терапії), що вводили кожні 3-4 тижні, були ефективними та добре переносилися пацієнтками з раком молочної залози.

При ад'ювантній хіміотерапії раку молочної залози на початкових стадіях з ураженням регіональних лімфатичних вузлів рекомендовані дози епірубіцину варіюють від 100 мг/м ² (одноразово у 1-й день курсу) до 120 мг/м ² (у розділених дозах у 1-й та 8-й дні курсу) в комбінації з циклофосфамідом і 5-фторурацилом внутрішньовенно, а також тамоксифеном перорально. Курси повторювати з періодичністю у 3-4 тижні.

Препарат слід вводити шляхом внутрішньовенної болюсної ін'єкції протягом 5-10 хвилин або внутрішньовенної інфузії протягом не більше 30 хвилин.

Рекомендоване застосування нижчих доз (60-75 мг/м² або 105-120 мг/м² у схемах дозування для високих доз) пацієнтам зі зниженим резервом кісткового мозку внаслідок попереднього лікування із застосуванням хіміотерапії та/або променевої терапії, пацієнтам літнього віку або з пухлинною інфільтрацією кісткового мозку. Загальну дозу на цикл можна розділити для прийому протягом
2-3 послідовних днів.

У таблиці нижче наведені загальні рекомендації щодо доз при монотерапії і комбінованій хіміотерапії різних пухлин:

Комбінована терапія.

Якщо епірубіцин застосовувати в комбінації з іншими цитостатичними засобами, дозу слід відповідно знижувати. Зазвичай застосовувані дози наведені в таблиці вище.

Порушення функція печінки.

Епірубіцин виводиться переважно гепатобіліарною системою. Дози для пацієнтів із порушеннями функцій печінки необхідно знижувати залежно від рівня білірубіну в сироватці крові таким чином:

Порушення функції нирок.

Оскільки ниркова екскреція епірубіцину незначна, зниження доз для пацієнтів із помірними порушеннями функцій нирок не потрібне. Проте корекція доз може бути необхідна для пацієнтів із рівнем креатиніну в сироватці крові понад 5 мг/дл.

Внутрішньоміхурове введення.

Епірубіцин може бути введений внутрішньоміхурово для лікування поверхневого раку сечового міхура та карциноми in situ . Епірубіцин не слід застосовувати внутрішньоміхурово для лікування інвазивних пухлин, що проникли через стінку сечового міхура; у таких випадках ефективніша системна хіміотерапія або хірургічне втручання (див. розділ «Протипоказання»). Епірубіцин також успішно застосовують для внутрішньоміхурової профілактики рецидивів після трансуретральної резекції поверхневих пухлин сечового міхура.

Для лікування поверхневого раку сечового міхура рекомендують наступну схему, використовуючи таблицю розведення: 8 інстиляцій на тиждень в дозі 50 мг/50 мл (розведення фізіологічним розчином або дистильованою стерильною водою).

Якщо спостерігається місцева токсичність: рекомендують зменшення дози до 30 мг/50 мл.

Карцинома in situ : до 80 мг/50 мл (залежно від індивідуальної переносимості пацієнта).

Для профілактики: 4 введення на тиждень в дозі 50 мг/50 мл з подальшими 11 інстиляціями такої ж дози на місяць.

Спосіб застосування.

Епірубіцин «Ебеве» неефективний при пероральному прийомі і його не слід вводити внутрішньом'язово або інтратекально.

Внутрішньовенне застосування.

Внутрішньовенне введення повинно тривати протягом 5-10 хвилин через систему для внутрішньовенних інфузій. При цьому слід переконатися, що голка правильно введена у вену, причому флакон із 0,9 % розчином натрію хлориду повинен вже бути встановлений. Ця техніка знижує ризик екстравазації препарату та забезпечує можливість промивання вени 0,9 % розчином натрію хлориду наприкінці введення препарату. Витікання Епірубіцину «Ебеве» з вени протягом введення може призвести до ураження тканин і навіть до некрозу. Венозний склероз можливий у результаті ін'єкції у тонкі судини або при повторних ін'єкціях в одну і ту саму вену.

Внутрішньоміхурове застосування.

Розчин Епірубіцину «Ебеве», що вводиться через катетер, слід лишати у сечовому міхурі протягом 1 години, після чого пацієнт повинен випорожнити сечовий міхур. Щоб уникнути невчасного розведення сечею, пацієнта необхідно проінструктувати про те, що йому не слід вживати рідину за 12 годин до інстиляції. У процесі інстиляції пацієнта необхідно час від часу перевертати з боку на бік для забезпечення більш рівномірного впливу розчину препарату на стінки сечового міхура.

Приготування розчину .

Епірубіцин «Ебеве» слід розводити 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози.

Препарат слід використати протягом 24 годин після першого проколювання пробки флакона. Невикористаний розчин слід знищити.

При зберіганні розчину для ін'єкцій у холодильнику препарат може желатинізуватися. Відновлення консистенції відбувається через 2-4 години за умов кімнатної температури (15-25 ºС) і похитування флакона з розчином.

Таблиця розведення для розчинів, що використовують для інстиляції сечового міхура.

Діти. Ефективність і безпеку застосування препарату для лікування дітей не досліджували.

Передозування.

Гостре передозування епірубіцином може спричинити тяжку мієлосупресію протягом 10-14 днів (в основному лейкопенію і тромбоцитопенію), токсичні прояви з боку травного тракту (в основному мукозит) і серцеві ускладнення (гостру дегенерацію міокарда протягом 24 годин). Латентна серцева недостатність спостерігалась у разі застосування антрациклінів від декількох місяців (до 6 місяців) до декількох років після завершення лікування (див. розділ «Особливості застосування»). Пацієнтів слід ретельно обстежувати. Якщо з'являються симптоми серцевої недостатності, пацієнтів слід лікувати традиційними способами.

Лікування. Лікування симптоматичне; у разі розвитку тяжкої мієлосупресії слід провести загальні підтримуючі заходи, а саме ̶ переливання крові, прийом антибіотиків та ізолювати хворого в стерильну кімнату.

Епірубіцин не можна видалити за допомогою діалізу.

Побічні реакції.

Наступні побічні реакції спостерігалися під час лікування епірубіцином з такою частотою: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1000); дуже рідко (< 1/10000); невідомо (частоту не можна оцінити на підставі наявних даних).

Очікується, що у більш ніж 10 % пацієнтів, які проходять лікування, виникнуть побічні реакції. Найчастішими побічними реакціями є мієлосупресія, розлади травного тракту, анорексія, алопеція, інфекція.

Інфекції та інвазії. Часто: інфекція. Невідомо: септичний шок (може бути наслідком мієлосупресії), сепсис, пневмонія.

Доброякісні, злоякісні та неспецифічні новоутворення (у тому числі кісти та поліпи). Рідко: гострий лімфолейкоз, гостра мієлопоетична лейкемія, вторинний гострий мієлоїдний лейкоз з або без прелейкемічної фази у пацієнтів, які приймали епірубіцин у комбінації з антинеопластичними діючими речовинами, які спричиняють пошкодження ДНК. Такий лейкоз має короткий латентний період (1-3 роки).

З боку крові та лімфатичної системи. Дуже часто: мієлосупресія (лейкопенія, гранулоцитопенія, нейтропенія, анемія та фебрильна нейтропенія). При терапії високими дозами розвивається оборотна тяжка нейтропенія (< 500 нейтрофілів/мм ³ протягом < 7 днів). Нечасто: тромбоцитопенія. Невідомо: кровотечі та гіпоксія тканин внаслідок мієлосупресії.

З боку імунної системи. Часто: алергічні реакції після внутрішньоміхурового введення. Нечасто: анафілаксія (анафілактичні/анафілактоїдні реакції із шоком або без нього, включаючи висипання, свербіж, пропасницю, озноб).

З боку обміну речовин та харчування . Часто: анорексія, зневоднення. Рідко: гіперурикемія.

З боку нервової системи . Рідко: запаморочення. Невідомо: головний біль.

З боку органів зору . Невідомо: кон'юнктивіт, кератит.

З боку серцевої системи. Рідко: застійна серцева недостатність (диспное, набряк, гепатомегалія, асцит, набряк легенів, плевральний випіт, ритм галопу), кардіотоксичність (зміни ЕКГ, аритмія, кардіоміопатія), вентрикулярна тахікардія, брадикардія, атріовентрикулярна блокада, блокада ніжок пучка Гіса, артеріальна гіпотензія.

З боку судинної системи . Часто: раптові припливи, флебосклероз. Нечасто: флебіт, тромбофлебіт. Невідомо: шок, тромбоемболічні події, зокрема емболія легеневої артерії (в окремих випадках – з летальним наслідком).

З боку шлунково-кишкового тракту . Часто: мукозит (зазвичай розвивається через
5-10 днів після початку лікування), езофагіт, гіперпігментація слизової оболонки ротової порожнини, стоматит, нудота, блювання, діарея (яка може спричинити дегідратацію), біль у ділянці живота, виразковий стоматит, біль у роті, печіння слизової оболонки, кровотеча з рота та пігментація щік. Невідомо: ерозії, утворення виразок, біль або відчуття жару, кровотеча, гіперпігментація слизової оболонки ротової порожнини.

З боку шкіри та підшкірно-жирової клітковини . Дуже часто: алопеція (зустрічається у
60-90 % пацієнтів; у чоловіків супроводжується припиненням росту волосся на обличчі). Алопеція дозозалежна та у більшості випадків оборотна. Рідко: кропив'янка, локальні еритематозні реакції вздовж вени, що використовувалася для ін'єкції. Невідомо: локальна токсичність, висипання, свербіж, еритема, припливи, зміни в шкірі та нігтях (гіперпігментація), чутливість до світла, підвищена чутливість опроміненої шкіри (ретроспективна реакція на опромінення).

З боку нирок та сечових шляхів. Дуже часто: забарвлення сечі у червоний колір на 1-2 доби після введення препарату.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз . Рідко: аменорея, азооспермія.

Загальні порушення та стан місця введення . Часто: еритема в місці інфузії. Рідко: нездужання, астенія, гарячка, озноб, гіперпірексія. Невідомо: флебосклероз, місцевий біль, целюліт тяжкого ступеня, некроз тканин після випадкового паравенозного введення.

Лабораторні показники. Рідко: зміни рівнів трансаміназ. Невідомо: безсимптомне зменшення фракції викиду лівого шлуночка.

Травми, отруєння та процедурні ускладнення. Часто: хімічний цистит, іноді геморагічний, спостерігався після внутрішньоміхурового застосування.

Після внутрішньоміхурового введення.

Оскільки невелика кількість активної речовини резорбується після внутрішньоміхурової інстиляції, тяжкі системні реакції на лікарські засоби, а також алергічні реакції спостерігаються дуже рідко.

Часто повідомлялося про місцеві реакції – відчуття печіння та почастішання сечовипускання (полакіурія). Повідомлялося про окремі випадки бактеріального або хімічного циститу (див. розділ «Особливості застосування»). Зазвичай ці побічні реакції є оборотними.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці при температурі від +2 до +8 °С.

Несумісність.

Епірубіцин «Ебеве» не слід змішувати з гепарином через їхню хімічну несумісність. При застосуванні епірубіцину в комбінації з іншими цитостатиками не слід змішувати їх в одному шприці. Крім цього, епірубіцин не слід розводити лужними розчинами (спричиняє гідроліз).

Упаковка. По 5 мл (10 мг) або 25 мл (50 мг), або 50 мл (100 мг), або 100 мл (200 мг) у флаконі; по 1 флакону в коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Мондзеєштрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзеє, Австрія.