Вы здесь:ГлавнаяКаталог товаровАптечный товар

Назад к списку

КИСКАЛИ табл. 200 мг №63

Код товара: 600688

Производитель: Novartis Pharma (Германия)

449 000,00 RUB

в наличии

Цена и наличие актуальны на: 26.04.2024

Задать вопрос по этому продукту

Написать жалобу

поиск медикаментов, лекарства, таблеток

Внешний вид товара может отличаться от товара на сайте.
Информация о производителе на сайте может отличаться от реальной.
Информация предоставлена с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению.
Самолечение может быть опасным для Вашего здоровья! Перед применением, проконсультируйтесь с врачом!

Инструкция

Для медицинского использования лекарственного средства

KISKALI

KISQALI

Место хранения:

Активное вещество: ribociclib;

1 таблетка содержит rybotsyklibu сукцината, что эквивалентно 200 мг rybotsyklibu;

Вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза, кросповидон (тип А), гидроксипропилметилцеллюлоза nyzkozamischena, стеарат магния, коллоидный безводный диоксид кремния, оксид железа черный (Е 172), оксид железа красный (Е 172), соевый лецитин, поливиниловый спирт частично гидролизованный, тальк, диоксид титана (Е 171), ксантановая камедь.

Лекарственная форма. Таблетки покрыты пленкой оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

круглые изогнутые таблетки с скошенными краями, светло - серовато-фиолетовый цвет, без риска, с тиснением «РИК» на одной стороне и «NVR» - на другой.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Код АТС L01X E42.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Рибоцикліб є селективним інгібітором циклінзалежних кіназ (CDK) 4 та 6 і призводить до їх 50 % інгібіції (IC ₅₀ ) у біохімічних аналізах при концентраціях 0,01 (4,3 нг/мл) і 0,039 мкМ (16,9 нг/мл) соответственно. Эти киназы активируются при связывании D-циклинах и играют важную роль в сигнальных путях , которые регулируют клеточный цикл и пролиферацию клеток. Комплекс циклин D-CDK4 / 6 регулирует прохождение клеточного цикла путем фосфорилирования белка ретинобластомы (PRB).

В пробирке rybotsyklib снижается фосфорилирование PRB, что приводит к остановке G1 фазу клеточного цикла и снижению пролиферации клеток в клеточных линиях рака молочной железы. В естественных условиях монотерапии rybotsyklibom приводит к регрессии опухоли, в соответствии с ингибированием фосфорилирования PRB.

В исследованиях , в естественных условиях на модели , полученной от положительного пациента ксенотрансплантата рака молочной железы для рецепторов эстрогена (ER +), комбинации используют rybotsyklibu и антиэстрогены (например , летрозола) приводило к выраженному ингибированию роста опухоли с устойчивой регрессии опухоли и задержка возобновления роста опухоли после прекращения лечения по сравнению с использованием каждого препарата в отдельности. Кроме того, условие в естественных условиях противоопухолевой активности оценивала rybotsyklibu в сочетании с фулвестранта в мышее с ослабленным иммунитетом , которые являются ER + ксенотрансплантат рака молочной железы человека ZR751; Эта комбинация приводит к полному ингибированию роста опухоли.

Анализ панель клеточных линий рака молочной железы с известным ER-статусом показала более высокую эффективность rybotsyklibu в клеточных линиях рака молочной железы со статусом ER +, чем те , со статусом ER - . В доклинических моделях исследованных для деятельности rybotsyklibu необходимо нетронутая PRB.

Электрофизиологии сердца.

Для того, чтобы оценить влияние QTc интервала rybotsyklibu у пациентов с прогрессирующим раком были проведены серии ЭКГ проводили три раза после применения однократной дозы при достижении равновесия. При анализе фармакокинетики и фармакодинамики данных обычно включают 997 пациентов , получавших дозы rybotsyklibom в диапазоне от 50 до 1200 мг. Анализ показал , что rybotsyklib вызывает зависимую от концентрации увеличения интервала QTc. Рассчитывается среднее изменение QTcF по сравнению с исходными Kiskali при применении препарата в дозе 600 мг в сочетании с ингибитором нестероидные ароматазы (NSIA) или фулвестранта был 22,0 мсек (90% ДИ: 20.56, 23.44) и 23,7 мс (90% ДИ : 22.31, 25.08), соответственно, при средней геометрической C _макс при устойчивом состоянии по сравнению с 34,7 мсек (90% ДИ: 31.64, 37.78) , при использовании в комбинации с тамоксифеном (см раздел «Особенности применения»)..

Клиническая эффективность и безопасность.

Исследования CLEE011A2301 (MONALEESA-2).

Kiskali препарат оценивали в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемое, многоцентровое Фаза III клиническое испытание в лечении женщин в постменопаузе с гормонорецепторного позитива для, HER2 (эпидермальный тип рецептора фактора роста 2 человека) -nehatyvnym прогрессирующего рака молочной железы , которые были не получали терапии распространенного заболевания в сочетании с летрозолом по сравнению с летрозолом в одиночку.

В общей сложности 668 пациентов были рандомизированы в соотношении 1: 1 для препарата Kiskali в дозе 600 мг летрозол (п = 334) или плацебо и летрозола (п = 334) и стратифицированных в соответствии с наличием метастазов в печени и / или легких (как [п = 292 (44%)] или нет [п = 376 (56%)]). Демографические и исходные характеристики были сбалансированы и болезнь сопоставима в исследуемой группе. Kiskali препарат перорально используется в дозе 600 мг в сутки в течение 21 последовательных дней с последующим 7-дневным перерывом в лечении , в сочетании с летрозола в дозе 2,5 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней. Пациентам не разрешалось переходить от плацебо на Kiskali лекарства во время исследования или после прогрессирования заболевания.

Средний возраст пациентов , включенных в это исследование было 62 лет ( в диапазоне от 23 до 91). 44,2% пациентов были старше 65 лет, в том числе 69 пациентов - более чем 75 лет. Среди пациентов были представители кавказцы (82,2%), монголоидного (7,6%) и Негро (2,5%) расы. Все пациенты имели функциональный статус шкалы ECOG 0 или 1. В группе лечения с Kiskali 43,7% пациентов , получавших химиотерапию в адъювантной или неоадъювантной режиме, а 52,4% получали неоадъювантной терапии antyhormonalnu или адъювантной режим для включения в исследование. 34,1% пациентов имели De Novo (впервые поставлен диагноз рака). В 20,7% пациентов имели только метастатического рака костей, в то время как 59,0% - в метастатических раковых висцеральных органов. Пациенты , ранее получавших (нео) адъювантной терапии с анастрозола или летрозола должен был закончить эту терапию по крайней мере за 12 месяцев до рандомизации в исследование.

Первичная конечная точка исследования была достигнута с запланированным промежуточным анализом , проведенным после наблюдения 80% плановых случаев выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS) с помощью критериев оценки ответа в солидных опухолях (RECIST, версия 1.1) на основе оценки исследователя среди населения в целом (всех рандомизированных пациентов), и подтверждается независимым центральным радиологическая оценка маскируется данных.

Результаты оценки эффективности продемонстрировали статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов , получавших препарат Kiskali и летрозола по сравнению с пациентами , получавшими плацебо и летрозола, при анализе всего населения (отношение рисков 0,556; 95% ДИ: 0,429, 0,720; р-значение в одну сторону расслаивается войти -ранга тест = 0,00000329) с клинически значимого эффекта лечения.

Глобальные данные о состоянии здоровья / качество жизни не показали никакой разницы между группой и Kiskali летрозола наркогруппировки и плацебо и летрозола.

Позже обновлены с производительностью (дата завершения сбора данных 2 января, 2017 г.) приведены в таблицах 1 и 2.

Медиана ВБП составил 25,3 месяца (95% ДИ: 23,0, 30,3) у пациентов , получавших летрозола и rybotsyklib и 16,0 месяцев (95% CI: 13,4, 18,2) у больных плацебо и летрозола. В 54,7% пациентов , получавших летрозола и rybotsyklib, не было прогрессирования заболевания в течение 24 месяцев по сравнению с 35,9% в группе плацебо и летрозола.

Статистически значимое различие в общей выживаемости (OS) между группой лечения с летрозола и Kiskali группы и плацебо и летрозола (HR 0,746 [95% CI: 0,517, 1,078]) не было. Данные по загрязнителями остаются незавершенными.

Таблица 1

MONALEESA-2 - Результаты оценки эффективности (PFS) , основанные на оценке исследователя радиологических (даты завершения сбора данных 2 января, 2017)

Обновленный анализ (данные даты завершения приобретения 2 января 2017)
Индексы	Kiskali и летрозола N = 334	Плацебо и летрозола N = 334
Выживаемость без прогрессирования
Медиана ВБП [месяцев] (95% ДИ)	25,3 (23,0-30,3)	16,0 (13,4-18,2)
Коэффициент опасности (95% ДИ)	0,568 (0,457-0,704)
р-значение ^и	9,63 × 10 ^-8
ДИ - доверительный интервал; N - количество пациентов; ^и р-значения , полученные путем одностороннего теста , стратифицированного лог-рангового.

MONALEESA-2 - график Каплан - Мейер ABC на основании оценки исследователя (дату завершения сбора данных 2 января 2017)

Моменты цензуры

Rybotsyklib (N = 334)

Плацебо (N = 334)

Количество событий: rybotsyklib - 140, плацебо - 205

Соотношение опасности 0,568; 95% доверительный интервал [0,457; 0,704]

Медиана Каплан - Мейер: rybotsyklib - 25,3 месяцев; плацебо - 16,0 месяцев

Лог-ранг р-значение 9,63 * 10 ^ (- 8)

Время (месяцы)

Число пациентов , которые по - прежнему в опасности
Время	0	2	4	6	8	10.	12	14	16	18	20	22	24.	26	28	30	32	34
Rybotsyklib	334	294	277	257	240	227	207	196	188	176	164	132	97	46	17	11	1	0
Плацбор	334	279	265	239	219	196	179	156	138	124	110	93	63	34	10.	7	2	0

Инжир. 1

Серия анализов PFS в предварительно определенных подгруппах на основе прогностических факторов и исходные характеристик для изучения внутренней стабильности лечебного эффекта. Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в пользу группы наркотиков и Kiskali летрозола наблюдалось во всех отдельных подгруппах по возрасту, расе, предшествующей адъювантной или неоадъювантной химиотерапии или гормональной терапии, печени и / или легких и только костными метастазами. Эффект был очевиден у пациентов с метастазами в печени и / или легких (CP 0,561 [95% CI: 0,424, 0,743], медиана выживаемости без прогрессирования [mVBP] был 24,8 месяцев с комбинации лекарственных средств Kiskali и летрозола по сравнению с 13,4 месяца при использовании летрозола в одиночку) или без метастазов в печени и / или легких (CP 0,597 [95% ДИ: 0,426, 0,837] mVBP 27,6 мес по сравнению с 18,2 месяцев).

Обновленные результаты для общей скорости реакции и клинической эффективности , показанной в таблице 2.

Таблица 2

MONALEESA-2 - Результаты оценки эффективности (FAQ , ^но CHKE ^б) на основе оценки исследователя (дата завершения сбора данных 2 января, 2017)

Анализ	Kiskali летрозола + (%, 95% ДИ)	Letrozole Плацебо + (%, 95% ДИ)	р-значение ^в
Весь анализ населения	N = 334	N = 334
Частота ^и общая реакция	42.5 (37.2, 47.8)	28.7 (23.9, 33.6)	9,18 × 10 ^-5
Частота клинической эффективности ^будет	79.9 (75.6, 84.2)	73.1 (68.3, 77.8)	0018
У больных с измеримым заболеванием	N = 257	N = 257
Частота ^и общая реакция	54.5 (48.4, 60.6)	38.8 (32.7, 44.9)	2,54 × 10 ^-4
Частота клинической эффективности ^будет	80,2 (75,3, 85,0)	71,8 (66,2, 77,5)	0018
^и часто задаваемые вопросы: частотная характеристика = общую долю пациентов с полным ответом + частичным ответом. ^б CHKE: частота клинической эффективности = доля пациентов с полным ответом + частичным ответом (+ болезнь стабильной или частичный ответ / отсутствием прогрессирования заболевания в течение ≥ 24 недель). р-значение , полученное для односторонней хи-квадрат Kokrana - Мантеля - Henszelya.

Исследования CLEE011E2301 (MONALEESA-7).

Kiskali препарат оценивали в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемое, многоцентровое Фаза III клинического исследования лечения женщин в пре- и перименопаузы период позитивных в отношении рецепторов гормонов, HER2-отрицательным раком молочной железы в сочетании с тамоксифеном или NSIA и hozerelinom по сравнению с плацебо в комбинации NSIA или тамоксифена и hozerelinom. Пациенты в исследовании MONALEESA--не получили предварительное эндокринное лечение распространенного рака молочной железы.

В общей сложности 672 пациентов были рандомизированы в соотношении 1: 1 для препарата Kiskali в дозе 600 мг и NSIA / Тамоксифен и hozerelinu (n = 335) или плацебо и NSIA / тамоксифен и hozerelinu (п = 337) и стратифицирована в соответствии с наличие метастазов в печени и / или легких (как [п = 344 (51,2%)] или нет [п = 328 (48,8%)]), до химиотерапии поздних стадиях заболевания (как [п = 120 (17,9%)] или не [п = 552 (82,1%)]) и дополнительного лекарственного средства в комбинации эндокринной терапии (NSIA и hozerelin [п = 493 (73,4%)] или тамоксифен и hozerelin [п = 179 (26,6%)]). Демографические и исходные характеристики были сбалансированы и болезнь сопоставима в исследуемой группе. Kiskali препарат перорально используется в дозе 600 мг в сутки в течение 21 последовательных дней от дальнейшего
7-дневный перерыв в лечении в сочетании с NSIA (летрозола в дозе 2,5 мг или анастрозол 1 мг в) или тамоксифен (20 мг) перорально 1 раз в день в течение 28 дней и hozerelinom (3,6 мг) подкожно каждые 28 дней до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Пациентам не разрешалось переходить от плацебо на Kiskali лекарства во время исследования или после прогрессирования заболевания. Изменение дополнительного препарата в комбинации эндокринной терапии также не допускается.

Средний возраст пациентов , включенных в это исследование было 44 лет (от 25 до 58) и 27,7% пациентов были в возрасте до 40 лет. Большинство пациентов были из Кавказа (57,7%), монголоидного (29,5%) или негроидной (2,8%) рас, почти у всех пациентов (99,0%) имели начальное функциональное состояние по шкале ECOG 0 или 1. До включения в исследование этих 672 пациентов 14% получали химиотерапию на метастатическом заболевании, 32,6% получали химиотерапию в адъюванте и неоадъювантной 18,0% в режиме; 39,6% получали режим адъювантной эндокринной терапии, и 0,7% - в неоадъювантной режиме. Исследование E2301 40,2% пациентов имели метастатической болезни De Novo (впервые диагностированной) в 23,7% пациентов имели метастазы только кости, в то время как 56,7% - метастазы в висцеральных органах.

Первичная конечная точка исследования была достигнута в первичном анализе , проведенном после наблюдения 318 случаев выживаемости без прогрессирования (PFS) на основании оценки исследователя с использованием критериев RECIST, версия 1.1, в целом население (все рандомизированные пациентами). Основные результаты по эффективности были подтверждены результатами PFS на основе независимой центральной радиологической оценки маскируются данными. Среднее время наблюдения в момент первичного анализа выживаемости без прогрессирования заболевания составила 19,2 месяцев.

В общей популяции исследования Результаты оценки эффективности продемонстрировали статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов , получавших препарат Kiskali и NSIA / тамоксифен и hozerelin по сравнению с пациентами , получавшими плацебо и NSIA / Тамоксифен и соотношение hozerelin (опасность 0,553; 95% ДИ: 0,441; 0,694, р -value односторонний тест стратифицированной лог-ранговый критерий 9,83 × 10 ^-8) с клинически значимого эффекта лечения.

Медиана ВБП составляла 23,8 мес (95% ДИ: 19,2, не оценивается (NE)) дл пациентов , получавших препарат Kiskali и NSIA / Тамоксифен и hozerelin и 13,0 месяцев (95% CI: 11.0; 16.4) для пациентов , получавших плацебо и NSIA / hozerelin и тамоксифен.

Распределение ВБП суммированы кривой Каплана - Мейера для ВБП на рисунке 2.

MONALEESA-7 - график Каплана - Мейера PFS для населения в целом на основе оценки следователь

Моменты цензуры

Rybotsyklib (N = 335)

Плацебо (n = 337)

количество событий

Rybotsyklib - 131, плацебо - 187

Коэффициент опасности 0,553

95% доверительный интервал [0,441; 0,694]

Медиана Каплана - Мейера

Rybotsyklib - 23,8 месяцев

Плацебо - 13,0 месяцев

Лог-ранг р-значение 9,83 * 10 ^ (- 8)

Время (месяцы)

Число пациентов , которые по - прежнему в опасности
Время (месяцы)	0	2	4	6	8	10.	12	14	16	18	20	22	24.	26	28	30
Rybotsyklib	335	301	284	264	245	235	219	178	136	90	54	40	20	3	1	0
Плацбор	337	273	248	230	207	183	165	124	94	62	31	24.	13.	3	1	0

Инжир. 2

Результаты ВБП на основе независимой центральной радиологической оценки замаскированных данных случайно выбранная подгруппу около 40% рандомизированных пациентов подтвердили первоначальные результаты на основе оценки эффективности исследователь (отношение рисков 0,427; 95% ДИ: 0,288, 0,633).

В первичном анализе данных PFS для общей выживаемости были неполными, отмечено 89 (13%) смертей (HR 0,916 [95% ДИ: 0,601, 1,396]).

Общий уровень ответов (FAQ) исследователи оценивают на основе критериев RECIST из 1.1 была выше в лечении с Kiskali (40,9%; 95% ДИ: 35,6, 46,2) по сравнению с группой плацебо (29,7% 95% ДИ: 24,8; 34 , 6; р = 0,00098). Частота клинической эффективности (CHKE) была выше в лечении с Kiskali (79,1%; 95% ДИ: 74,8, 83,5) по сравнению с группой плацебо (69,7%; 95% ДИ: 64,8; 74,6; р = 0,002) ,

При анализе заранее определенной подгруппы 495 пациентов, получавших препарат Kiskali или плацебо в сочетании с NSIA и hozerelinom, медиана ВБП составила 27,5 месяца (95% ДИ: 19,1; NO) , в подгруппе лекарственной терапии и Kiskali NSIA и 13 8 месяцев (95% CI: 12,6, 17,4) в подгруппе плацебо и NSIA [ср: 0,569; 95% ДИ: 0,436; 0,743]. Эффективность результаты представлены в таблице 3, кривые и Каплан - Мейер для ВБПА представлен на рисунке 3.

Таблица 3 MONALEESA-7 - Результаты оценки эффективности (PFS) у пациентов , получающих NSIA
Индексы	Kiskali и NSIA и hozerelin N = 248	Плацебо и NSIA и hozerelin N = 247
Выживаемость без прогрессирования
Медиана ВБП [месяцев] (95% ДИ)	27.5 (19.1; НЕТ)	13,8 (12,6-17,4)
Коэффициент опасности (95% ДИ)	0,569 (0,436, 0,743)
ДИ - доверительный интервал; N - количество пациентов; NE - не оценивается. ВБП на основе исследователя радиологической оценки.

MONALEESA-7 - график Каплан - Мейер ABC на основании оценки исследователя у пациентов , получающих NSIA

Моменты цензуры

Rybotsyklib (N = 248)

Плацебо (n = 247)

количество событий

Rybotsyklib - 92, плацебо - 132

Коэффициент опасности 0,569

95% доверительный интервал [0,436; 0,743]

Медиана Каплана - Мейера

Rybotsyklib - 27.5 месяцев

Плацебо - 13,8 месяцев

Время (месяцы)

Число пациентов , которые по - прежнему в опасности
Время (месяцы)	0	2	4	6	8	10.	12	14	16	18	20	22	24.	26	28	30
Rybotsyklib	248	223	212	199	183	175	163	132	100.	66	38	27	15	2	1	0
Плацбор	247	195	177	163	149	138	126	95	72	48	25	19.	9	2	1	0

Инжир. 3

Результати оцінки ефективності щодо частоти загальної відповіді (ЧЗВ) і частоти клінічної ефективності (ЧКЕ) за оцінкою дослідника на основі критеріїв RECIST версії 1.1 наведені у таблиці 4.

Таблиця 4 MONALEESA-7 – результати оцінки ефективності (ЧЗВ, ЧКЕ) на основі оцінки дослідника у пацієнтів, які отримували НСІА
Аналіз	Кіскалі та НСІА і гозерелін (%, 95 % ДІ)	Плацебо та НСІА і гозерелін (%, 95 % ДІ)
Вся популяція для аналізу	N = 248	N = 247
Частота загальної відповіді (ЧЗВ) ^a	39,1 (33,0; 45,2)	29,1 (23,5; 34,8)
Частота клінічної ефективності (ЧКЕ) ^б	80,2 (75,3; 85,2)	67,2 (61,4; 73,1)
Пацієнти з вимірюваним захворюванням	N = 192	N = 199
Частота загальної відповіді ^a	50,5 (43,4; 57,6)	36,2 (29,5; 42,9)
Частота клінічної ефективності ^б	81,8 (76,3; 87,2)	63,8 (57,1; 70,5)
^a ЧЗВ: частка пацієнтів з повною відповіддю + частковою відповіддю. ^б ЧКЕ: частка пацієнтів з повною відповіддю + частковою відповіддю + (стабільне захворювання або неповна відповідь/відсутність прогресування захворювання протягом ≥ 24 тижнів).

Результати у підгрупі лікування препаратом Кіскалі та НСІА були узгоджені між підгрупами за віком, расовою приналежністю, попередньою ад'ювантною/неоад'ювантною хіміотерапією або гормональною терапією, ураженням печінки та/або легень і метастазуванням тільки у кістки.

Більш пізнє оновлення даних щодо загальної виживаності ( дата завершення збору даних 30 листопада 2018 року ) наведено у таблиці 5 та на рисунках 4 і 5.

У другому аналізі ЗВ дослідження досягло своєї ключової вторинної кінцевої точки, продемонструвавши статистично значуще покращення ЗВ.

Таблиця 5

MONALEESA-7 – результати оцінки ефективності (ЗВ)

Показники	Оновлений аналіз (дата завершення збору даних 30 листопада 2018 року)
Загальна виживаність, загальна популяція дослідження	Рибоцикліб 600 мг N = 335	Плацебо N = 337
Кількість випадків, n [%]	83 (24,8)	109 (32,3)
Медіана ЗВ [місяців] (95 % ДІ)	НО (НО, НО)	40,9 (37,8; НО)
Співвідношення ризиків (95 % ДІ)	0,712 (0,535; 0,948)
р-значення ^а	0,00973
Загальна виживаність, підгрупа НСІА	Рибоцикліб 600 мг N = 248	Плацебо N = 247
Кількість випадків, n [%]	61 (24,6)	80 (32,4)
Медіана ЗВ [місяців] (95 % ДІ)	НО (НО, НО)	40,7 (37,4; НО)
Співвідношення ризиків (95 % ДІ)	0,699 (0,501; 0,976)
ДІ – довірчий інтервал; НО – не оцінювалася; N – кількість пацієнтів. ^а р-значення отримано за одностороннім лог-ранговим критерієм, стратифікованим за наявністю метастазів у легені та/або печінку, попередньою хіміотерапією з приводу поширеного захворювання і додатковим препаратом у складі комбінованої ендокринної терапії за інтерактивною технологією відповіді (IRT).

MONALEESA-7 – графік Каплана – Мейєра для остаточного аналізу ЗВ (дата завершення збору даних 30 листопада 2018 року)

Моменти цензурування

Рибоцикліб (N = 335)

Плацебо (N = 337)

Кількість випадків

Рибоцикліб – 83, плацебо – 109

Співвідношення ризиків 0,712

95 % ДІ [0,535; 0,948]

Медіана Каплана – Мейєра

Рибоцикліб – НВ

Плацебо – 40,9 місяця

Лог-рангове р-значення 0,00973

Час (місяці)

Кількість пацієнтів, які все ще мають ризик

Час (місяці)

Рибоцикліб

Плацебо

Рис. 4.

Лог-ранговий критерій та модель Кокса стратифіковані за наявністю метастазів у легені та/або печінку, попередньою хіміотерапією з приводу поширеного захворювання і додатковим препаратом у складі комбінованої ендокринної терапії за інтерактивною технологією відповіді (IRT).

MONALEESA-7 – графік Каплана – Мейєра для остаточного аналізу ЗВ у пацієнтів, які отримували НСІА (дата завершення збору даних 30 листопада 2018 року)

Моменти цензурування

Рибоцикліб (N = 248)

Плацебо (N = 247)

Кількість випадків

Рибоцикліб – 61, плацебо – 80

Співвідношення ризиків 0,699

95 % ДІ [0,501; 0,976]

Медіана Каплана – Мейєра

Рибоцикліб – НВ

Плацебо – 40,7 місяця

Час (місяці)

Кількість пацієнтів, які все ще мають ризик

Час (місяці)

Рибоцикліб

Плацебо

Рис. 5.

Співвідношення ризиків ґрунтується на нестратифікованій моделі Кокса.

Крім того, ймовірність прогресування при терапії наступної лінії чи смерті (ВБП2) у пацієнтів, які попередньо отримували рибоцикліб у дослідженні, була нижчою порівняно з пацієнтами у групі плацебо з рівнем СР 0,692 (95 % ДІ: 0,548; 0,875) у загальній популяції дослідження. Медіана ВБП2 становила 32,3 місяця (95 % ДІ: 27,6; 38,3) у групі плацебо і не була досягнута (95 % ДІ: 39,4; НО) у групі рибоциклібу. Подібні результати спостерігалися у підгрупі НСІА, при цьому СР становило 0,660 (95 % ДІ: 0,503; 0,868), а медіана ВБП2 становила 32,3 місяця (95 % ДІ: 26,9; 38,3) у групі плацебо порівняно з не досягнутою (95 % ДІ: 39.4; НО) у групі рибоциклібу.

Дослідження CLEE011F2301 (MONALEESA-3).

Препарат Кіскалі оцінювали у рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому, багатоцентровому клінічному дослідженні ІІІ фази лікування чоловіків та жінок у постменопаузальному періоді з позитивним за рецептором гормону, HER2-негативним поширеним раком молочної залози, які раніше не отримували або отримали лише один курс попереднього ендокринного лікування у комбінації з фулвестрантом порівняно з фулвестрантом окремо.

Загалом 726 пацієнтів було рандомізовано у співвідношенні 2:1 для отримання препарату Кіскалі у дозі 600 мг і фулвестранту (n = 484) або плацебо і фулвестранту (n = 242) та стратифіковані відповідно до наявності метастазів у печінці та/або легенях (так [n = 351 (48,3 %)] або ні [n = 375 (51,7 %)]) і відповідно до попередньої ендокринної терапії (А [n = 354 (48,8 %)] порівняно з В [n = 372 (51,2 %)]). Демографічні та вихідні характеристики захворювання були збалансованими та порівнянними у групах дослідження. Препарат Кіскалі в дозі 600 мг на добу або плацебо застосовували перорально протягом 21 послідовного дня з подальшою 7-денною перервою у лікуванні у комбінації з фулвестрантом у дозі 500 мг внутрішньом'язово 1 раз на добу у 1-й та 15-й дні 1-го циклу та у 1-й день кожного наступного 28-денного циклу. Пацієнтам не дозволялося переходити з плацебо на препарат Кіскалі під час дослідження або після прогресування захворювання.

Середній вік пацієнтів, включених до цього дослідження, становив 63 роки (діапазон від 31 до 89). 46,7 % пацієнтів були віком від 65 років, у тому числі 13,8 % пацієнтів віком від 75 років. Пацієнти, включені у дослідження, були представниками європеоїдної (85,3 %), монголоїдної (8,7 %) і негроїдної (0,7 %) раси, і майже всі пацієнти (99,7 %) мали вихідний функціональний статус за шкалою ECOG 0 або 1. У це дослідження були включені пацієнти першої та другої лінії (з яких 19,1 % мали метастатичне захворювання de novo ). До включення у дослідження 42,7 % пацієнтів отримували хіміотерапію в ад'ювантному режимі та 13,1 % – в неоад'ювантному режимі, тоді як 58,5 % пацієнтів отримували ендокринну терапію в ад'ювантному та 1,4 % – в неоад'ювантному режимі та 21 % отримували попередню ендокринну терапію з приводу поширеного раку молочної залози. У дослідженні F2301 21,2 % пацієнтів мали метастазування тільки у кістки, а 60,5 % пацієнтів мали метастазування у вісцеральні органи.

Первинна кінцева точка у дослідженні була досягнута при первинному аналізі, проведеному після оцінки 361 випадку виживаності без прогресування (ВБП) на основі оцінки дослідника з використанням критеріїв RECIST, версія 1.1, у всій популяції (усі рандомізовані пацієнти). Первинні результати оцінки ефективності були підтверджені результатами ВБП на основі незалежної центральної радіологічної оцінки замаскованих даних. Середній час подальшого спостереження на момент первинного аналізу ВБП становив 20,4 місяця.

Результати оцінки первинної ефективності продемонстрували статистично значуще покращення ВБП у пацієнтів, які отримували препарат Кіскалі та фулвестрант, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо та фулвестрант, у всій популяції (співвідношення ризиків 0,593; 95 % ДI: 0,480; 0,732; р-значення за одностороннім стратифікованим лог-ранговим критерієм 4,1 × 10 ^-7 ) з оціненим зниженням відносного ризику прогресування або смерті на 41 % на користь групи лікування препаратом Кіскалі та фулвестрантом.

Медіана ВБП становила 20,5 місяця (95 % ДІ: 18,5; 23,5) для пацієнтів, які отримували препарат Кіскалі та фулвестрант, та 12,8 місяця (95 % ДІ: 10,9; 16,3) для пацієнтів, які отримували плацебо та фулвестрант.

Розподіл ВБП узагальнено у таблиці 6 та на кривій Каплана – Мейєра для ВБП на рисунку 6.

Таблиця 6 MONALEESA-3 – результати оцінки ефективності (ВБП) на основі радіологічної оцінки дослідника
Показники	Кіскалі та фулвестрант N = 484	Плацебо та фулвестрант N = 242
Виживаність без прогресування
Медіана ВБП [місяці] (95 % ДІ)	20,5 (18,5–23,5)	12,8 (10,9–16,3)
Співвідношення ризиків (95 % ДІ)	0,593 (0,480–0,732)
р-значення ^а	0,0000410
ДІ – довірчий інтервал; N – кількість пацієнтів; НО – не оцінювалася. ^a р-значення отримано за одностороннім стратифікованим лог-ранговим критерієм.

MONALEESA-3 – графік Каплана – Мейєра для ВБП на основі оцінки дослідника

Ймовірність відсутності прогресування (%)
	Час (місяці)
	Кількість пацієнтів, які все ще мають ризик
Час (місяці)		0	2	4	6	8	10	12	14	16	18	20	22	24	26
Рибоцикліб + фулвестрант		484	403	365	347	324	305	282	259	235	155	78	52	13	0
Плацебо + фулвестрант		242	195	168	156	144	134	116	106	95	53	27	14	4	0

Рис. 6.

Результати ВБП на основі незалежної центральної радіологічної оцінки замаскованих даних випадково вибраної підгрупи з приблизно 40 % рандомізованих пацієнтів підтвердили первинні результати щодо ефективності на основі оцінки дослідника (співвідношення ризиків 0,492; 95 % ДІ: 0,345; 0,703).

На час первинного аналізу ВБП дані щодо загальної виживаності були неповними і відзначалося 120 (16,5 %) випадків смерті (СР 0,670 [95 % ДІ: 0,465; 0,964]).

Таблиця 7 MONALEESA-3 – результати оцінки ефективності (ЧЗВ, ЧКЕ) на основі оцінки дослідника
Аналіз	Кіскалі та фулвестрант (%, 95 % ДІ)	Плацебо та фулвестрант (%, 95 % ДІ)
Вся популяція для аналізу	N = 484	N = 242
Частота загальної відповіді (ЧЗВ) ^a	32,4 (28,3; 36,6)	21,5 (16,3; 26,7)
Частота клінічної ефективності (ЧКЕ) ^б	70,2 (66,2; 74,3)	62,8 (56,7; 68,9)
Пацієнти з вимірюваним захворюванням	N = 379	N = 181
Частота загальної відповіді ^a	40,9 (35,9; 45,8)	28,7 (22,1; 35,3)
Частота клінічної ефективності ^б	69,4 (64,8; 74,0)	59,7 (52,5; 66,8)
^a ЧЗВ: частка пацієнтів з повною відповіддю + частковою відповіддю. ^b ЧКЕ: частка пацієнтів з повною відповіддю + частковою відповіддю + (стабільне захворювання або неповна відповідь/відсутність прогресування захворювання протягом ≥ 24 тижнів).

У підгрупі пацієнтів, які раніше не отримували лікування з приводу метастатичного/поширеного раку, співвідношення ризиків становило 0,577 (95 % ДІ: 0,415; 0,802), при цьому медіана ВБП у групі лікування препаратом Кіскалі не була досягнута, а у групі застосування плацебо становила 18,3 місяця (95 % ДІ: 14,8; 23,1).

У підгрупі пацієнтів, які отримали не більше одного курсу лікування з приводу метастатичного/поширеного раку, співвідношення ризиків становило 0,565 (95 % ДІ: 0,428; 0,744), медіана ВБП становила 14,6 місяця (95 % ДІ: 12,5; 18,5) і 9,1 місяця (95 % ДІ: 6,1; 11,1) у групах застосування препарату Кіскалі та плацебо відповідно. У межах цієї підгрупи співвідношення ризиків для пацієнтів другої лінії, які отримували попередню ендокринну терапію з приводу поширеного раку молочної залози, становило 0,539 (95 % ДI: 0,333; 0,873), при цьому медіана ВБП становила 18,8 місяця (95 % ДІ: 12,5; НО) і 11,4 місяця (95 % ДІ: 3,7; 16,3) у групах застосування препарату Кіскалі та плацебо відповідно.

Співвідношення ризиків на основі аналізу попередньо визначених підгруп пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кіскалі та фулвестрантом, продемонструвало стабільну ефективність у різних підгрупах, у тому числі за віком, расовою приналежністю, попереднім лікуванням (на ранній стадії або при поширеному раку), попередньою ад'ювантною/неоад'ювантною хіміотерапією або гормональною терапією, ураженням печінки та/або легень і метастазуванням тільки у кістки.

Пацієнти літнього віку.

З усіх пацієнтів, які отримували препарат Кіскалі у дослідженнях MONALEESA-2 і MONALEESA-3, представниками цієї вікової групи були пацієнти віком ≥ 65 років і ≥ 75 років. Загальних відмінностей між цими пацієнтами та пацієнтами більш молодого віку щодо безпеки або ефективності препарату Кіскалі не спостерігалося (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти.

Європейське агентство з лікарських засобів відклало зобов'язання щодо надання результатів досліджень препарату Кіскалі в усіх підгрупах дітей при раку молочної залози (див. інформацію щодо застосування дітям у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

Фармакокінетика рибоциклібу була досліджена у пацієнтів з поширеним раком після перорального застосування препарату у добовій дозі від 50 до 1200 мг. Здорові добровольці отримували перорально одноразові дози в діапазоні від 400 мг до 600 мг або повторні дози по 400 мг на добу (8 днів).

Всмоктування.

Абсолютна біодоступність рибоциклібу невідома.

Час досягнення C _max (T _max ) після перорального застосування рибоциклібу становив 1–4 години. Спостерігалося незначне надпропорційне збільшення експозиції (C _max та AUC) рибоциклібу у досліджуваному діапазоні доз (від 50 до 1200 мг). Після повторного застосування 1 раз на добу рівноважний стан, як правило, досягався через 8 днів, а кумуляція рибоциклібу відбувалася із середнім геометричним коефіцієнтом 2,51 (діапазон: від 0,97 до 6,40).

Вплив їжі.

Порівняно із застосуванням натще, пероральне застосування рибоциклібу у таблетках, вкритих плівковою оболонкою, в одноразовій дозі 600 мг з висококалорійною їжею з високим вмістом жиру не впливало на швидкість і ступінь всмоктування рибоциклібу.

Розподіл.

Зв'язування рибоциклібу з білками плазми крові людини in vitro становило приблизно 70 % і не залежало від концентрації препарату (від 10 до 10 000 нг/мл). Рибоцикліб рівномірно розподілявся між еритроцитами та плазмою крові із середнім співвідношенням кров/плазма in vivo 1,04. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу видимий об'єм розподілу у рівноважному стані (Vss/F) становив 1090 л.

Біотрансформація.

Дослідження in vitro та in vivo продемонстрували, що у людини рибоцикліб метаболізується головним чином в печінці, переважно за участю CYP3A4. Після перорального застосування [ ¹⁴ C] рибоциклібу в одноразовій дозі 600 мг у людини основними шляхами метаболізму рибоциклібу були окиснення (деалкілування, C та/або N-оксигенація, окиснення (-2H)) та їх комбінації. Кон'югати ІІ фази метаболітів рибоциклібу І фази піддавалися N-ацетилюванню, сульфатуванню, кон'югації з цистеїном, глікозилюванню і глюкуронідації. Рибоцикліб був основною циркулюючою у плазмі похідною речовиною лікарського засобу. Основними циркулюючими метаболітами були метаболіт М13 (CCI284, N-гідроксилювання), М4 (LEQ803, N-деметилування) і М1 (вторинний глюкуронід). Клінічна активність (фармакологічні властивості та безпека) рибоциклібу була обумовлена в основному вихідною речовиною і лише незначним чином циркулюючими метаболітами.

Рибоцикліб екстенсивно метаболізувався, при цьому кількість незміненого препарату у калі та сечі становила 17,3 % і 12,1 % від дози відповідно. Метаболіт LEQ803 у значній кількості визначався у випорожненнях і становив приблизно 13,9 % і 3,74 % введеної дози у калі і сечі відповідно. Багато інших метаболітів було виявлено у калі та сечі в незначних кількостях (≤ 2,78 % введеної дози).

Виведення.

У рівноважному стані при застосуванні дози 600 мг пацієнтам з поширеним раком середнє геометричне значення ефективного періоду напіввиведення з плазми крові (на основі коефіцієнта кумуляції) становило 32,0 години (63 % CV) і середнє геометричне значення видимого кліренсу (CL/F) при пероральному застосуванні становило 25,5 л/год (66 % CV). Середнє геометричне значення видимого кінцевого періоду напіввиведення з плазми крові (T _1/2 ) рибоциклібу знаходилося в діапазоні від 29,7 до 54,7 години, а середнє геометричне значення CL/F рибоциклібу знаходилося в діапазоні від 39,9 до 77,5 л/год при застосуванні дози 600 мг здоровим добровольцям у всіх дослідженнях.

Рибоцикліб та його метаболіти виводяться переважно через кишечник і лише незначна кількість – нирками. У 6 здорових добровольців чоловічої статі після перорального застосування одноразової дози [ ¹⁴ C] рибоциклібу 91,7 % загальної введеної радіоактивної дози виводилося протягом 22 днів; основний шлях виведення – з калом (69,1 %), а 22,6 % дози виводилося із сечею.

Лінійність/нелінійність.

Спостерігалося незначне надпропорційне збільшення експозиції (C _max та AUC) рибоциклібу у досліджуваному діапазоні доз (від 50 до 1200 мг) після застосування як одноразових, так і повторних доз. Цей аналіз обмежений невеликим розміром вибірки для більшості когорт, які отримують певні дози; найбільша кількість даних отримана у когорті застосування дози 600 мг.

Особливі групи пацієнтів.

Порушення функції нирок.

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, що включав 77 пацієнтів з нормальною функцією нирок (рШКФ ≥ 90 мл/хв/1,73 м ² ), 76 пацієнтів з порушенням функції нирок легкого ступеня (рШКФ від 60 до < 90 мл/хв/1,73 м ² ) і 35 пацієнтів з порушенням функції нирок помірного ступеня (рШКФ від 30 до < 60 мл/хв/1,73 м ² ), порушення функції нирок легкого та помірного ступеня не впливало на експозицію рибоциклібу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Фармакокінетику рибоциклібу у пацієнтів з раком молочної залози та порушенням функції нирок тяжкого ступеня не вивчали.

Вплив порушення функції нирок на фармакокінетику рибоциклібу також оцінювали у дослідженні, що включало 7 здорових добровольців з нормальною функцією нирок (абсолютна ШКФ [аШКФ] ≥ 90 мл/хв), 7 осіб без раку з тяжким порушенням функції нирок (аШКФ від 15 до < 30 мл/хв) та 3 осіб без раку з термінальною стадією захворювання нирок (аШКФ < 15 мл/хв), яким застосовували рибоцикліб одноразово у дозі 400 мг. У добровольців без раку з тяжким порушенням функції нирок AUC _inf зростало у 1,96 раза, а C _max – у 1,51 раза порівняно зі здоровими добровольцями з нормальною функцією нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Дані для осіб з термінальною стадією захворювання нирок обмежені (n=3), але свідчать про подібне або дещо вище зростання експозиції рибоциклібу порівняно з особами з тяжким порушенням функції нирок.

Порушення функції печінки.

За даними фармакокінетичного дослідження в осіб без раку порушення функції печінки легкого ступеня не впливало на експозицію рибоциклібу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Середня експозиція рибоциклібу у пацієнтів з порушенням функції печінки помірного (співвідношення середніх геометричних значень [ССГ]: 1,44 для C _max ; 1,28 для AUC _inf ) і тяжкого ступеня (ССГ: 1,32 для C _max ; 1,29 для AUC _inf ) була підвищена менше ніж у 2 рази (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Дані популяційного фармакокінетичного аналізу, що включав 160 пацієнтів з раком молочної залози і нормальною функцією печінки та 47 пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня, також продемонстрували, що порушення функції печінки легкого ступеня не впливало на експозицію рибоциклібу. Рибоцикліб не досліджували у пацієнтів з раком молочної залози з помірним або тяжким порушенням функції печінки.

Вплив віку, маси тіла, статі та расової приналежності.

Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що вік, маса тіла та стать не чинили клінічно значущого впливу на системну експозицію рибоциклібу, при якому могла б виникнути необхідність у корекції дози. Дані про відмінності у фармакокінетиці, обумовлені расовою приналежністю, занадто обмежені, щоб зробити висновки.

Дані взаємодії in vitro.

Вплив рибоциклібу на ферменти цитохрому P450.

В умовах i n vitro рибоцикліб є оборотним інгібітором CYP1A2, CYP2E1 та CYP3A4/5 і залежним від часу інгібітором CYP3A4/5 у клінічно значущих концентраціях. Дослідження i n vitro показали, що рибоцикліб не пригнічує активність CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 та CYP2D6 у клінічно значущих концентраціях. Рибоцикліб не має потенціалу до залежного від часу інгібування CYP1A2, CYP2C9 і CYP2D6.

Дані in vitro свідчать про те, що рибоцикліб не має потенціалу до індукування ферментів UGT або ферментів CYP, таких як CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4, через прегнан-Х-рецептор (PXR). Таким чином, малоймовірно, що препарат Кіскалі впливатиме на субстрати цих ферментів. Даних in vitro недостатньо для виключення потенціалу рибоциклібу індукувати CYP2B6 через конститутивний андростан-рецептор (CAR).

Вплив транспортерів на рибоцикліб.

В умовах in vitro рибоцикліб є субстратом P-gp, але на основі даних балансу мас, малоймовірно, що інгібування P-gp або BCRP впливатиме на експозицію рибоциклібу у терапевтичних дозах. Рибоцикліб не є субстратом для транспортерів печінкового захоплення OATP1B1, OATP1B3 або OCT-1 в умовах in vitro .

Вплив рибоциклібу на транспортери.

Дослідження in vitro показали, що рибоцикліб має потенціал до інгібіції активності транспортерів лікарських засобів P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 та BSEP. Рибоцикліб не інгібував OAT1, OAT3 або MRP2 у клінічно значущих концентраціях в умовах in vitro .

Доклінічні дані з безпеки.

Фармакологічна безпека.

Дослідження кардіологічної безпеки in vivo на собаках продемонстрували залежне від дози та концентрації подовження інтервалу QTс при експозиції, якої можна досягти у пацієнтів після застосування рекомендованої дози 600 мг. Також при підвищених рівнях експозиції (приблизно в 5 разів вище очікуваної клінічної C _max ) існує можливість індукції передчасних скорочень шлуночків.

Токсичність повторних доз.

У дослідженнях токсичності повторних доз (схема лікування: 3 тижні застосування/1 тиждень перерви) тривалістю до 27 тижнів у щурів і до 39 тижнів у собак було виявлено, що основним органом, на який рибоцикліб чинить токсичний вплив, є гепатобіліарна система (проліферативні зміни, холестаз, подібні до піску конкременти у жовчному міхурі та густа жовч). До органів-мішеней, пов'язаних із фармакологічною дією рибоциклібу, у дослідженнях застосування повторних доз належать кістковий мозок (гіпоцелюлярність), лімфоїдна система (виснаження лімфоїдної тканини), слизова оболонка кишечнику (атрофія), шкіра (атрофія), кістки (зменшення утворення кісткової тканини), нирки (одночасна дегенерація та регенерація тубулярних епітеліальних клітин) та яєчки (атрофія). Окрім атрофічних змін, що спостерігалися в яєчках і мали тенденцію до оборотності, всі інші зміни були повністю оборотними після
4-тижневого періоду без лікування. Експозиція рибоциклібу у тварин у дослідженнях токсичності була, як правило, меншою або рівною тій, що спостерігалася у пацієнтів, які отримували багаторазові дози 600 мг/добу (на основі AUC).

Репродуктивна токсичність/ вплив на фертильність.

Рибоцикліб виявляв фетотоксичність і тератогенність у щурів або кролів у дозах, які не чинили токсичного впливу на вагітну самку. Після пренатальної експозиції у щурів спостерігалося збільшення випадків післяімплантаційної загибелі плода та зменшення маси тіла плода, а у кролів рибоцикліб виявився тератогенним при експозиції ≤ 1,5 рази більшій, ніж у людини, при застосуванні у найвищій рекомендованій дозі 600 мг/добу (на основі AUC).

У щурів відзначали зниження маси тіла плодів, що супроводжувалося змінами скелета, які вважалися тимчасовими та/або пов'язаними з меншою масою тіла плода. У кролів спостерігався несприятливий вплив на розвиток ембріона/плода, про що свідчило підвищення частоти аномалій розвитку плода (вади розвитку і зовнішні, вісцеральні та скелетні аномалії) та росту плода (зниження маси тіла плодів). Ці аномалії включали зменшені/малі долі легень, додаткову судину на дузі аорти і діафрагмальну грижу, відсутність додаткової долі або (частково) зрощені легеневі долі і зменшені/малі додаткові долі легень (30 і 60 мг/кг), додаткові/рудиментарні тринадцяті ребра, деформовану під'язикову кістку і зменшену кількість фаланг першого пальця. Випадків смерті ембріона/плода не було.

У дослідженні фертильності у самок щурів рибоцикліб не впливав на репродуктивну функцію, фертильність або ранні стадії ембріогенезу при будь-якій дозі до 300 мг/кг/добу (ймовірно, при експозиції, нижчій або рівній клінічній експозиції у пацієнтів при найвищій рекомендованій дозі рибоциклібу 600 мг/добу на основі AUC).

Рибоцикліб не оцінювали у дослідженнях чоловічої фертильності. Однак у дослідженнях токсичності у щурів і собак повідомляли про атрофічні зміни в яєчках при експозиціях, які були меншими або рівними експозиціям у людини при найвищій рекомендованій добовій дозі 600 мг/добу на основі AUC. Ці ефекти можуть бути пов'язаними з прямим антипроліферативним впливом на зародкові клітини яєчка, що призводить до атрофії сім'яних канальців.

Рибоцикліб і його метаболіти легко проникали в молоко щурів. Експозиція рибоциклібу у молоці була вищою, ніж у плазмі.

Генотоксичність.

У дослідженнях генотоксичності у бактеріальних системах in vitro та у системах in vitro та in vivo у ссавців з метаболічною активацією та без неї не було виявлено будь-яких ознак генотоксичного потенціалу рибоциклібу.

Клінічні характеристики.

Показання.

Кіскалі показаний в комбінації з інгібітором ароматази або фулвестрантом для лікування жінок з місцево поширеним або метастатичним раком молочної залози з позитивним статусом HR (рецепторів гормонів) та негативним статусом HER2 (рецептора епідермального фактора росту людини 2 типу) як початкова ендокринна терапія або для лікування жінок, які попередньо отримували ендокринну терапію.

У жінок в пременопаузі або перименопаузі ендокринну терапію слід проводити у комбінації з агоністом лютеїнізуючого гормону рилізинг-гормону (ЛГРГ).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до арахісу, сої, або до будь-якої допоміжної речовини препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Препарати, які можуть підвищувати концентрацію рибоциклібу у плазмі крові.

Рибоцикліб метаболізується головним чином за допомогою CYP3A4. Тому лікарські засоби, які можуть впливати на активність ферменту CYP3A4, можуть впливати і на фармакокінетику рибоциклібу. Одночасне застосування потужного інгібітора CYP3A4 ритонавіру (100 мг 2 рази на добу протягом 14 днів) з рибоциклібом в одноразовій дозі 400 мг здоровим добровольцям призводило до підвищення експозиції (AUC _inf ) та максимальної концентрації (C _max ) рибоциклібу у 3,2 і 1,7 раза відповідно порівняно із застосуванням рибоциклібу в одноразовій дозі 400 мг окремо. C _max та AUC _last для LEQ803 (основного метаболіту рибоциклібу, що становить менше 10 % від експозиції вихідної речовини) зменшувалися на 96 % і 98 % відповідно.

Потрібно уникати одночасного застосування потужних інгібіторів CYP3A4, таких як, зокрема, кларитроміцин, індинавір, ітраконазол, кетоконазол, лопінавір, ритонавір, нефазодон, нелфінавір, посаконазол, саквінавір, телапревір, телітроміцин, верапаміл і вориконазол (див. розділ «Особливості застосування»). Слід розглянути можливість застосування альтернативних лікарських засобів, які є менш потужними інгібіторами CYP3A4, а також проводити моніторинг стану пацієнтів щодо побічних реакцій (ПР), пов'язаних із рибоциклібом (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Якщо одночасного застосування препарату Кіскалі з потужним інгібітором CYP3A4 не можна уникнути, слід зменшити дозу препарату Кіскалі, як описано у розділі «Спосіб застосування та дози». Однак клінічні дані щодо такої корекції дози відсутні. У зв'язку з міжіндивідуальною варіабельністю рекомендована корекція дози може не бути оптимальною для всіх пацієнтів, тому рекомендується ретельний моніторинг щодо ПР, пов'язаних із рибоциклібом. У разі виникнення токсичних ефектів рибоциклібу слід відкоригувати дозу препарату або тимчасово припинити застосування препарату до усунення проявів токсичності (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»). У разі припинення застосування потужного інгібітора CYP3A4 щонайменше через 5 періодів його напіввиведення (див. інструкцію для медичного застосування інгібітора CYP3A4 у разі виникнення питань) застосування препарату Кіскалі слід відновити у тій самій дозі, що і до початку застосування потужного інгібітора CYP3A4.

Фізіологічно обґрунтоване фармакокінетичне моделювання продемонструвало, що при застосуванні рибоциклібу у дозі 600 мг помірний інгібітор CYP3A4 (еритроміцин) може підвищувати C _max та AUC рибоциклібу у рівноважному стані в 1,2 та 1,3 раза відповідно. У пацієнтів, яким доза рибоциклібу була знижена до 400 мг 1 раз на добу, C _max та AUC у рівноважному стані були підвищені в 1,4 та 2,1 раза відповідно. Передбачається, що при застосуванні рибоциклібу у дозі 200 мг 1 раз на добу спостерігатиметься підвищення в 1,7 та 2,8 раза відповідно. На початку лікування слабкими або помірними інгібіторами CYP3A4 корекція дози рибоциклібу не потрібна. Однак рекомендується проводити моніторинг ПР, пов'язаних із рибоциклібом.

Пацієнтів слід поінформувати про необхідність уникати вживання грейпфрутів та грейпфрутового соку. Відомо, що ці продукти інгібують ферменти цитохрому CYP3A4 і можуть підвищувати експозицію рибоциклібу.

Препарати, які можуть знижувати концентрацію рибоциклібу у плазмі крові.

Одночасне застосування здоровим добровольцям потужного індуктора CYP3A4 рифампіцину (600 мг на добу протягом 14 днів) з рибоциклібом в одноразовій дозі 600 мг знижувало AUC _inf та C _max рибоциклібу на 89 % та 81 % відповідно порівняно із застосуванням рибоциклібу в одноразовій дозі 600 мг окремо. C _max LEQ803 підвищувалася в 1,7 раза, а AUC _inf знижувалася на 27 % відповідно. Таким чином, одночасне застосування потужних індукторів CYP3A4 може призводити до зниження експозиції та, як наслідок, до ризику втрати ефективності. Слід уникати одночасного застосування потужних індукторів CYP3A4, таких як, зокрема, фенітоїн, рифампіцин, карбамазепін і звіробій ( Hypericum perforatum ). Слід розглянути можливість одночасного застосування альтернативного лікарського засобу, який не має або має мінімальну здатність індукувати CYP3A4.

Вплив помірних індукторів CYP3A4 на експозицію рибоциклібу не досліджували. Фізіологічно обґрунтоване фармакокінетичне моделювання продемонструвало, що помірний індуктор CYP3A4 (ефавіренц) може знижувати C _max та AUC рибоциклібу у рівноважному стані на 51 % та 70 % відповідно. Одночасне застосування помірних індукторів CYP3A4 може, таким чином, призводити до зниження експозиції та, як наслідок, до ризику зниження ефективності, зокрема у пацієнтів, які отримують рибоцикліб у дозі 400 мг або 200 мг 1 раз на добу.

Препарати, на концентрацію яких у плазмі крові може впливати Кіскалі.

Рибоцикліб є помірним/потужним інгібітором CYP3A4 і може взаємодіяти з лікарськими субстанціями, які метаболізуються за участю CYP3A4, що може призводити до підвищення концентрації у сироватці одночасно застосовуваного лікарського засобу.

Одночасне застосування здоровим добровольцям мідазоламу (субстрат CYP3A4) з багаторазовими дозами препарату Кіскалі (400 мг) підвищувало експозицію мідазоламу на 280 % (у 3,8 раза) порівняно із застосуванням мідазоламу окремо. Моделювання з використанням фізіологічно обґрунтованих фармакокінетичних моделей продемонструвало, що при застосуванні препарату Кіскалі у клінічно значущій дозі 600 мг очікується підвищення AUC мідазоламу у 5,2 раза. Тому, як правило, при одночасному застосуванні рибоциклібу з іншими лікарськими засобами необхідно ознайомитися з рекомендаціями щодо одночасного застосування з інгібіторами CYP3A4 в інструкціях для медичного застосування цих лікарських засобів. Рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні з чутливими субстратами CYP3A4 з вузьким терапевтичним індексом (див. розділ «Особливості застосування»). Може бути потрібне зниження дози чутливих субстратів CYP3A4 з вузьким терапевтичним індексом, таких як, зокрема, алфентаніл, циклоспорин, еверолімус, фентаніл, сиролімус і такролімус, оскільки рибоцикліб може підвищувати їх експозицію.

Слід уникати одночасного застосування рибоциклібу у дозі 600 мг з такими субстратами CYP3A4: алфузозин, аміодарон, цизаприд, пімозид, хінідин, ерготамін, дигідроерготамін, кветіапін, ловастатин, симвастатин, силденафіл, мідазолам, триазолам.

Одночасне застосування здоровим добровольцям кофеїну (субстрат CYP1A2) з багаторазовими дозами препарату Кіскалі (400 мг) підвищувало експозицію кофеїну на 20 % (у 1,2 раза) порівняно із застосуванням кофеїну окремо. При застосуванні клінічно значущої дози 600 мг моделювання з використанням фізіологічно обґрунтованих фармакокінетичних моделей прогнозувало лише слабкий інгібуючий вплив рибоциклібу на субстрати CYP1A2 (підвищення AUC у < 2 рази).

Препарати, які є субстратами транспортерів.

Дослідження in vitro продемонстрували, що рибоцикліб має потенціал пригнічувати активність препаратів-транспортерів P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 та BSEP. Рекомендується дотримуватися обережності та проводити моніторинг щодо проявів токсичності протягом одночасного лікування чутливими субстратами цих транспортерів, які мають вузький терапевтичний індекс, таких як, зокрема, дигоксин, пітавастатин, правастатин, розувастатин і метформін.

Взаємодія препарату з їжею.

Препарат Кіскалі можна застосовувати незалежно від прийому їжі (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Лікарські засоби, які підвищують рН шлунка.

Рибоцикліб характеризується високою розчинністю при pH 4,5 або нижче і в біологічному середовищі (при pH 5,0 і 6,5). Одночасне застосування рибоциклібу з лікарськими засобами, які підвищують рН шлунка, не оцінювали у клінічних дослідженнях; однак ні в популяційному фармакокінетичному аналізі, ні в некомпартментному фармакокінетичному аналізі порушення всмоктування рибоциклібу не спостерігалося.

Взаємодія між рибоциклібом і летрозолом.

Дані клінічного дослідження за участю пацієнтів з раком молочної залози та популяційного фармакокінетичного аналізу продемонстрували відсутність взаємодії між рибоциклібом та летрозолом після одночасного застосування цих лікарських засобів.

Взаємодія між рибоциклібом і анастрозолом.

Дані клінічного дослідження за участю пацієнтів з раком молочної залози продемонстрували відсутність клінічно значущої взаємодії між рибоциклібом та анастрозолом після одночасного застосування цих лікарських засобів.

Взаємодія між рибоциклібом і фулвестрантом.

Дані клінічного дослідження за участю пацієнтів з раком молочної залози продемонстрували відсутність клінічно значущого впливу фулвестранту на експозицію рибоциклібу після одночасного застосування цих лікарських засобів.

Взаємодія між рибоциклібом і тамоксифеном.

Дані клінічного дослідження за участю пацієнтів з раком молочної залози продемонстрували, що після одночасного застосування рибоциклібу і тамоксифену експозиція тамоксифену підвищувалася приблизно у 2 рази.

Взаємодія між рибоциклібом та пероральними контрацептивами.

Дослідження взаємодії між рибоциклібом та пероральними контрацептивами не проводилися (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Передбачувані взаємодії.

Антиаритмічні лікарські засоби та інші лікарські засоби, що можуть спричиняти подовження інтервалу QT.

Слід уникати одночасного застосування препарату Кіскалі з лікарськими засобами, здатними спричиняти подовження інтервалу QT, такими як антиаритмічні лікарські засоби (зокрема аміодарон, дизопірамід, прокаїнамід, хінідин і соталол) та іншими лікарськими засобами, здатними спричиняти подовження інтервалу QT (зокрема хлорохін, галофантрин, кларитроміцин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, азитроміцин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил, пімозид та ондансетрон для внутрішньовенного введення) (див. розділ «Особливості застосування»). Препарат Кіскалі також не рекомендується застосовувати у комбінації з тамоксифеном (див. розділи «Показання», «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Особливості застосування.

Вісцеральне захворювання, що загрожує життю.

Ефективність та безпека рибоциклібу у пацієнтів з вісцеральним захворюванням, що загрожує життю, не досліджувалися.

Нейтропенія.

Залежно від ступеня тяжкості нейтропенії лікування препаратом Кіскалі може потребувати тимчасового переривання, зниження дози або припинення, як описано у таблиці 9 (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Гепатобіліарна токсичність.

Перед початком лікування препаратом Кіскалі слід провести функціональні печінкові проби. Після початку лікування слід контролювати функцію печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Залежно від ступеня підвищення рівня трансаміназ лікування препаратом Кіскалі може потребувати тимчасового переривання, зниження дози або припинення, як описано у таблиці 10 (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»). Рекомендації для пацієнтів з підвищенням рівня АСТ/АЛТ ≥ 3 на вихідному рівні відсутні.

Подовження інтервалу QT.

У дослідженні E2301 (MONALEESA-7) подовження інтервалу QTcF на > 60 мс від вихідного рівня спостерігалося у 14/87 (16,1 %) пацієнтів, які отримували препарат Кіскалі у комбінації з тамоксифеном, та у 18/245 (7,3 %) пацієнтів, які отримували препарат Кіскалі у комбінації з нестероїдним інгібітором ароматази (НСІА). Не рекомендується застосовувати препарат Кіскалі у комбінації з тамоксифеном (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»).

Перед початком лікування слід провести ЕКГ. Лікування препаратом Кіскалі слід розпочинати тільки у пацієнтів зі значеннями QTcF менше 450 мс. ЕКГ слід повторити приблизно на
14-й день першого циклу та на початку другого циклу, а в подальшому – за клінічними показаннями (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Слід проводити відповідний моніторинг електролітів у сироватці крові (включаючи калій, кальцій, фосфор і магній) до початку лікування, на початку перших 6 циклів, а потім – за клінічними показаннями. Будь-які відхилення від норми слід відкоригувати до початку лікування препаратом Кіскалі та під час лікування препаратом Кіскалі.

Слід уникати застосування препарату Кіскалі пацієнтам з наявністю або значним ризиком розвитку подовження інтервалу QTc. До таких належать пацієнти з:

• синдромом подовження QT;

• неконтрольованим або значним захворюванням серця, включаючи нещодавно перенесений інфаркт міокарда, застійну серцеву недостатність, нестабільну стенокардію та брадиаритмію;

• порушеннями балансу електролітів.

Слід уникати застосування препарату Кіскалі з лікарськими засобами, здатними подовжувати інтервал QT, та/або потужними інгібіторами CYP3A4, оскільки це може призвести до клінічно значущого подовження інтервалу QTcF (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакодинаміка»). Якщо лікування потужним інгібітором CYP3A4 не можна уникнути, слід зменшити дозу до 400 мг 1 раз на добу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Залежно від спостережуваного під час лікування подовження QT лікування препаратом Кіскалі може потребувати тимчасового переривання, зниження дози або припинення, як описано у таблиці 11 (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Побічні реакції» та «Фармакокінетика»).

Тяжкі шкірні реакції.

При лікуванні препаратом Кіскалі повідомлялося про токсичний епідермальний некроліз (ТЕН). Якщо спостерігаються ознаки та симптоми, що свідчать про тяжкі шкірні реакції (наприклад прогресуючий розповсюджений шкірний висип, часто із пухирями або ураженням слизових оболонок), лікування препаратом Кіскалі слід негайно відмінити.

Субстрати CYP3A4.

Рибоцикліб є потужним інгібітором CYP3A4 у дозі 600 мг і помірним інгібітором CYP3A4 у дозі 400 мг. Таким чином, рибоцикліб може взаємодіяти з лікарськими засобами, які метаболізуються за участю CYP3A4, що може призвести до підвищення концентрації субстратів CYP3A4 у сироватці крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні з чутливими субстратами CYP3A4 з вузьким терапевтичним індексом, а також ознайомитися з інструкціями для медичного застосування цих препаратів щодо одночасного застосування з інгібіторами CYP3A4.

Жінки репродуктивного віку.

Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати використовувати ефективні методи контрацепції протягом лікування препаратом Кіскалі та щонайменше 21 день після отримання останньої дози препарату (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Соєвий лецитин.

Препарат Кіскалі містить соєвий лецитин. Пацієнтам з підвищеною чутливістю до арахісу або сої не слід приймати Кіскалі (див. розділ «Протипоказання»).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку/ контрацепція.

Перед початком лікування препаратом Кіскалі слід провести тест на вагітність.

Жінкам репродуктивного віку, які отримують препарат Кіскалі, слід використовувати ефективні методи контрацепції (наприклад подвійний бар'єрний метод контрацепції) протягом лікування та щонайменше 21 день після припинення лікування препаратом Кіскалі.

Вагітність.

Належних та добре контрольованих досліджень за участю вагітних жінок немає. З огляду на дані, отримані на тваринах, при застосуванні вагітній жінці рибоцикліб може спричиняти шкідливий вплив на плід (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»). Препарат Кіскалі не рекомендується застосовувати у період вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не використовують засоби контрацепції.

Годування груддю.

Невідомо, чи проникає рибоцикліб у грудне молоко людини. Дані щодо впливу рибоциклібу на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, або впливу рибоциклібу на продукування молока відсутні. Рибоцикліб і його метаболіти легко проникали у молоко лактуючих щурів. Пацієнткам, які отримують препарат Кіскалі, не слід годувати груддю протягом щонайменше 21 дня після отримання останньої дози.

Фертильність.

Клінічні дані про вплив рибоциклібу на фертильність відсутні. З огляду на дослідження на тваринах рибоцикліб може впливати на фертильність чоловіків із репродуктивним потенціалом (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат Кіскалі може мати незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Пацієнтам слід рекомендувати бути обережними при керуванні автотранспортом та роботі з іншими механізмами у разі виникнення втоми, запаморочення або вертиго протягом лікування препаратом Кіскалі (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози.

Лікування препаратом Кіскалі слід розпочинати під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів.

Дозування.

Рекомендована доза становить 600 мг (три таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 200 мг) рибоциклібу 1 раз на добу протягом 21 дня поспіль із подальшою 7-денною перервою, що складатиме повний цикл з 28 днів. Лікування слід продовжувати доти, доки зберігається клінічна ефективність терапії або до появи неприйнятної токсичності.

Препарат Кіскалі слід застосовувати у комбінації з летрозолом у дозі 2,5 мг або іншим інгібітором ароматази, або з фулвестрантом у дозі 500 мг.

При застосуванні препарату Кіскалі у комбінації з інгібітором ароматази інгібітор ароматази слід застосовувати перорально 1 раз на добу безперервно протягом 28-денного циклу. Для отримання більш детальної інформації див. інструкцію для медичного застосування інгібітора ароматази.

При застосуванні препарату Кіскалі у комбінації з фулвестрантом фулвестрант вводять внутрішньом'язово у 1-й, 15-й і 29-й дні, а потім – 1 раз на місяць. Для отримання більш детальної інформації див. інструкцію для медичного застосування фулвестранту.

Лікування жінок в пре- та перименопаузальному періоді схваленими комбінаціями з препаратом Кіскалі повинно також включати агоністи ЛГРГ відповідно до місцевих стандартів клінічної практики.

Препарат Кіскалі можна застосовувати незалежно від прийому їжі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнтам слід рекомендувати приймати дозу препарату приблизно в один і той же час кожного дня, бажано вранці. При виникненні у пацієнта блювання після прийому препарату або у разі пропуску дози не слід приймати додаткову дозу у цей день. Наступну призначену дозу слід прийняти у звичайний час.

Корекція дози.

Лікування тяжких або непереносимих побічних реакцій на препарат може вимагати тимчасового переривання лікування, зниження дози або припинення прийому препарату Кіскалі. Вказівки щодо зниження рекомендованої дози наведено у таблиці 8.

Таблиця 8

Вказівки щодо корекції рекомендованої дози

Кіскалі
Доза		Кількість таблеток по 200 мг
Початкова доза	600 мг/добу	3
Перше зниження дози	400 мг/добу	2
Друге зниження дози	200 мг*/добу	1
*Якщо необхідне подальше зниження дози нижче 200 мг/добу, лікування слід остаточно припинити.

У таблицях 9, 10, 11 і 12 підсумовано рекомендації щодо переривання лікування, зниження дози або припинення прийому препарату Кіскалі при лікуванні окремих побічних реакцій на препарат. При клінічній оцінці лікар повинен керуватися планом ведення кожного пацієнта, враховуючи оцінку співвідношення користь/ризик у кожному окремому випадку (див. розділ «Особливості застосування»).

До початку лікування препаратом Кіскалі слід провести загальний аналіз крові (ЗАК). Після початку лікування ЗАК слід проводити кожні 2 тижні протягом перших 2 циклів, на початку кожного із наступних 4 циклів, а в подальшому – за клінічними показаннями.

Таблиця 9

Корекція дози та лікування при нейтропенії

Нейтропенія	1 або 2 ступінь* (АКН 1000/мм ³ – ≤ НМН)	3 ступінь * (АКН 500 – < 1000/мм ³ )	3 ступінь* фебрильна нейтропенія**	4 ступінь* (АКН < 500/мм ³ )
Нейтропенія	Корекція дози не потрібна.	Тимчасово припинити прийом до відновлення до ≤ 2 ступеня. Відновити прийом препарату Кіскалі у тій самій дозі. При повторному виникненні токсичності 3 ступеня: тимчасово припинити прийом до відновлення до ≤ 2 ступеня, потім відновити прийом препарату Кіскалі у дозі, зниженій до 1 рівня дози.	Тимчасово припинити прийом до відновлення до ≤ 2 ступеня. Відновити прийом препарату Кіскалі у дозі, зниженій до 1 рівня дози.	Тимчасово припинити прийом до відновлення до ≤ 2 ступеня. Відновити прийом препарату Кіскалі у дозі, зниженій до 1 рівня дози.
* Визначення ступеня відповідно до CTCAE, версія 4.03 (CTCAE – загальні термінологічні критерії для оцінки побічних явищ). ** Нейтропенія 3 ступеня з єдиним епізодом гарячки > 38,3 ^о С (або вище 38 ^о С протягом більше ніж 1 години та/або супутня інфекція). АКН – абсолютна кількість нейтрофілів; НМН – нижня межа норми.

До початку лікування препаратом Кіскалі слід провести функціональні печінкові проби (ФПП). Після початку лікування ФПП слід проводити кожні 2 тижні протягом перших 2 циклів, на початку кожного із наступних 4 циклів, а в подальшому – за клінічними показаннями. Якщо відзначаються порушення ≥ 2 ступеня, рекомендується більш частий моніторинг.

Таблиця 10

Корекція дози та лікування при гепатобіліарній токсичності

Показники	1 ступінь* (> ВМН – 3 × ВМН)	2 ступінь * (> 3–5 × ВМН)	3 ступінь* (> 5–20 × ВМН)	4 ступінь* (> 20 × ВМН)
Підвищення АСТ та/або АЛТ порівняно з вихідним рівнем** без підвищення рівня загального білірубіну вище 2 × ВМН	Корекція дози не потрібна.	Вихідний рівень < 2: тимчасово припинити прийом до відновлення до ≤ вихідного рівня, потім відновити прийом препарату Кіскалі у тій самій дозі. При повторному виникненні токсичності 2 ступеня відновити прийом препарату Кіскалі у дозі, зниженій до найближчого дозового рівня.	Тимчасово припинити прийом препарату Кіскалі до відновлення до ≤ вихідного рівня, потім відновити прийом препарату у дозі, зниженій до найближчого дозового рівня. При повторному виникненні токсичності 3 ступеня остаточно припинити прийом препарату Кіскалі.	Остаточно припинити прийом препарату Кіскалі.
		Вихідний рівень = 2: переривання прийому не потрібне.
Одночасне підвищення АСТ та/або АЛТ разом з підвищенням рівня загального білірубіну при відсутності холестазу	Якщо у пацієнта спостерігається підвищення АЛТ та/або АСТ > 3 × ВМН разом з підвищенням рівня загального білірубіну > 2 × ВМН, незалежно від вихідного рівня, остаточно припинити прийом препарату Кіскалі.
* Визначення ступеня відповідно до CTCAE, версія 4.03 (CTCAE – загальні термінологічні критерії для оцінки побічних явищ). ** Вихідний рівень – до початку лікування. ВМН – верхня межа норми.

До початку лікування препаратом Кіскалі слід провести ЕКГ. Після початку лікування ЕКГ слід повторювати приблизно на 14-й день першого циклу і на початку другого циклу, а в подальшому – за клінічними показаннями. У разі подовження QTcF протягом лікування рекомендується більш частий моніторинг.

Таблиця 11

Корекція дози та лікування при подовженні QT

Дані ЕКГ	Рекомендації щодо корекції дози та лікування
ЕКГ з інтервалом QTcF > 480 мс	1. Слід тимчасово припинити застосування препарату. 2. Якщо подовження інтервалу QTcF відновлюється до < 481 мс, слід відновити лікування препаратом у дозі, зниженій до найближчого дозового рівня. 3. Якщо інтервал QTcF повторно підвищується до ≥ 481 мс, слід тимчасово припинити прийом препарату до відновлення інтервалу QTcF до < 481 мс, а потім відновити прийом препарату Кіскалі у дозі, зниженій до найближчого дозового рівня.
ЕКГ з інтервалом QTcF > 500 мс	Якщо інтервал QTcF перевищує 500 мс, слід тимчасово припинити прийом препарату Кіскалі до відновлення інтервалу QTcF до < 481 мс, а потім відновити прийом препарату Кіскалі у дозі, зниженій до найближчого дозового рівня. Якщо інтервал QTcF перевищує 500 мс або спостерігається його зміна більше ніж на 60 мс порівняно з вихідним рівнем у поєднанні зі шлуночковою тахікардією типу «пірует» або поліморфною шлуночковою тахікардією, або ознаками/симптомами тяжкої аритмії, слід остаточно припинити прийом препарату Кіскалі.

Таблиця 12

Корекція дози та лікування при інших токсичних ефектах*

Інші токсичні ефекти	1 або 2 ступінь**	3 ступінь**	4 ступінь**
Інші токсичні ефекти	Корекція дози не потрібна. Розпочати відповідну медикаментозну терапію та проводити моніторинг за клінічними показаннями.	Тимчасово припинити прийом препарату до відновлення до ≤ 1 ступеня, потім відновити прийом препарату Кіскалі у тій самій дозі. При повторному виникненні токсичності 3 ступеня відновити прийом препарату Кіскалі у дозі, зниженій до найближчого дозового рівня.	Остаточно припинити прийом препарату Кіскалі.
* За винятком нейтропенії, гепатотоксичності та подовження інтервалу QT. ** Визначення ступеня відповідно до CTCAE, версія 4.03 (CTCAE – загальні термінологічні критерії для оцінки побічних явищ)

Вказівки щодо корекції дози та іншу відповідну інформацію з безпеки у разі виникнення токсичних ефектів див. в інструкції для медичного застосування одночасно застосовуваного інгібітора ароматази, фулвестранту або агоніста ЛГРГ.

Корекція дози при застосуванні препарату Кіскалі з потужними інгібіторами CYP3A4.

Слід уникати одночасного застосування потужних інгібіторів CYP3A4, необхідно розглянути можливість застосування альтернативних лікарських засобів, які є менш потужними інгібіторами CYP3A4. У разі необхідності одночасного застосування потужного інгібітора CYP3A4 з рибоциклібом дозу препарату Кіскалі слід зменшити до 400 мг 1 раз на добу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнтам, яким доза рибоциклібу вже була знижена до 400 мг на добу та у яких не можна уникнути одночасного застосування потужного інгібітора CYP3A4, слід додатково знизити дозу до 200 мг.

Пацієнтам, яким доза рибоциклібу вже була знижена до 200 мг на добу та у яких не можна уникнути одночасного застосування потужного інгібітора CYP3A4, слід тимчасово припинити лікування препаратом Кіскалі.

У зв'язку з міжіндивідуальною варіабельністю рекомендована корекція дози не може бути оптимальною для всіх пацієнтів, тому рекомендується ретельний моніторинг щодо ознак токсичності. У разі припинення застосування потужного інгібітора дозу препарату Кіскалі слід змінити на ту, що застосовували до початку прийому потужного інгібітора CYP3A4, через щонайменше 5 періодів напіввиведення потужного інгібітора CYP3A4 (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокінетика»).

Особливі групи пацієнтів.

Порушення функції нирок.

Корекція дози пацієнтам з порушенням функції нирок легкого або середнього ступеня не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»). Пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок рекомендується початкова доза 400 мг (див. розділ «Фармакокінетика»). Пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок слід з обережністю застосовувати препарат, а також проводити ретельний моніторинг щодо ознак токсичності.

Порушення функції печінки.

Корекція дози пацієнтам з порушенням функції печінки легкого ступеня (клас А за класифікацією Чайлда – П'ю) не потрібна. У пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня (клас В за класифікацією Чайлда – П'ю) і тяжкого ступеня (клас С за класифікацією Чайлда – П'ю) може спостерігатися підвищена (менше ніж у 2 рази) експозиція рибоциклібу, тому рекомендована початкова доза препарату Кіскалі становить 400 мг 1 раз на добу (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку.

Пацієнтам віком від 65 років корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»). Спосіб застосування.

Препарат Кіскалі призначений для перорального застосування 1 раз на добу незалежно від прийому їжі. Таблетки слід ковтати цілими, не розжовуючи, не розламуючи та не розділяючи їх перед проковтуванням. Не слід приймати таблетку, якщо вона розламана, тріснута або її цілісність порушена іншим чином.

Будь-який невикористаний лікарський засіб або його відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату Кіскалі дітям та підліткам (віком до 18 років) не встановлені. Дані відсутні.

Передозування.

Повідомлення про випадки передозування препарату Кіскалі обмежені. У разі передозування можуть виникати такі симптоми, як нудота та блювання. Крім того, може спостерігатися гематологічна (наприклад нейтропенія, тромбоцитопенія) токсичність та подовження інтервалу QT. В усіх випадках передозування у разі необхідності слід проводити загальну підтримувальну терапію.

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки.

Загальний профіль безпеки препарату Кіскалі ґрунтується на об'єднаних даних, отриманих від 1065 пацієнтів, які отримували препарат Кіскалі у комбінації з ендокринною терапією (N = 582 у комбінації з інгібітором ароматази та N = 483 у комбінації з фулвестрантом) і були включені у рандомізовані, подвійно сліпі, плацебо-контрольовані клінічні дослідження ІІІ фази (MONALEESA-2, MONALEESA-7 підгрупа НСІА та MONALEESA-3) при HR-позитивному, HER2-негативному поширеному або метастатичному раку молочної залози.

Середня тривалість лікування препаратом Кіскалі в рамках об'єднаної бази даних досліджень ІІІ фази становила 16,5 місяця, при цьому 6,7 % пацієнтів отримували препарат ≥ 12 місяців.

Зниження дози внаслідок виникнення побічних явищ незалежно від причини відзначено у 37,3 % пацієнтів, які отримували препарат Кіскалі в рамках клінічних досліджень ІІІ фази незалежно від комбінації, а про остаточне припинення лікування повідомляли у 7,0 % пацієнтів, які отримували препарат Кіскалі та будь-яку комбінацію в рамках клінічних досліджень ІІІ фази.

В об'єднаній базі даних найбільш частими ПР і найбільш частими ПР 3/4 ступеня (про які повідомляли з частотою ≥ 20 % та ≥ 2 % відповідно), частота яких при застосуванні препарату Кіскалі та будь-якої комбінації перевищувала частоту при застосуванні плацебо та будь-якої комбінації, були інфекції, нейтропенія, лейкопенія, головний біль, кашель, нудота, втома, діарея, блювання, запор, алопеція та висип, а також інфекції, нейтропенія, лейкопенія, анемія, відхилення показників функціональних печінкових проб, лімфопенія, гіпофосфатемія та блювання відповідно.

Табличний перелік побічних реакцій на препарат.

Побічні реакції на препарат, які спостерігалися у ході клінічних досліджень ІІІ фази (таблиця 13), наведено за класами систем органів MedDRA. У кожному класі системи органів побічні реакції на препарат зазначено в порядку зменшення їх частоти. У кожній групі за частотою побічні реакції на препарат зазначені в порядку зменшення їх серйозності. Крім того, відповідна категорія частоти для кожної побічної реакції на препарат визначається таким чином (CIOMS III): дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000); частота невідома (неможливо оцінити на основі наявних даних).

Таблиця 13

Побічні реакції на препарат, які спостерігалися у трьох клінічних дослідженнях ІІІ фази та протягом постмаркетингового спостереження

Побічна реакція на препарат	Частота
Інфекції та інвазії
Інфекції ¹	Дуже часто
Порушення з боку крові та лімфатичної системи
Нейтропенія, лейкопенія, анемія	Дуже часто
Лімфопенія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія	Часто
Порушення обміну речовин і харчування
Зниження апетиту	Дуже часто
Гіпокальціємія, гіпокаліємія, гіпофосфатемія	Часто
Порушення з боку нервової системи
Головний біль, запаморочення	Дуже часто
Вертиго	Часто
Порушення з боку органів зору
Підвищене сльозовиділення, сухість очей	Часто
Порушення з боку серця
Синкопе	Часто
Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення
Задишка, кашель	Дуже часто
Порушення з боку травної системи
Нудота, діарея, блювання, запор, стоматит, біль у животі ²	Дуже часто
Дисгевзія, диспепсія	Часто
Порушення з боку гепатобіліарної системи
Гепатотоксичність ³	Часто
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
Алопеція, висип ⁴ , свербіж	Дуже часто
Еритема, сухість шкіри, вітиліго	Часто
Токсичний епідермальний некроліз (ТЕН)*	Частота невідома
Порушення з боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини
Боль в спине	Дуже часто
Загальні порушення
Втомлюваність, периферичні набряки, астенія, підвищення температури тіла	Дуже часто
Сухість у роті, орофарингеальний біль	Часто
Лабораторні та інструментальні дослідження
Відхилення показників функціональних печінкових проб ⁵	Дуже часто
Підвищення рівня креатиніну в крові, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі	Часто
¹ Інфекції: інфекції сечовидільних шляхів, інфекції дихальних шляхів, гастроентерит, сепсис (< 1 %). ² Біль у животі: біль у животі, біль у верхній ділянці живота. ³ Гепатотоксичність: пошкодження клітин печінки, медикаментозне пошкодження печінки (< 1 %), гепатотоксичність, печінкова недостатність, аутоімунний гепатит (один випадок). ⁴ Висип: висип, макулопапульозний висип, висип зі свербежем. ⁵ Відхилення показників функціональних печінкових проб: підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня АСТ, підвищення рівня білірубіну в крові. *Про побічні реакції повідомлялося протягом постмаркетингового спостереження. Оскільки це були спонтанні повідомлення, не завжди можливо точно оцінити частоту або причинно-наслідковий зв'язок з експозицією лікарського засобу.

Опис окремих побічних реакцій на препарат.

Нейтропенія.

У дослідженнях ІІІ фази найбільш частою побічною реакцією на препарат була нейтропенія (73,7 %), а про зниження кількості нейтрофілів 3 або 4 ступеня (на основі даних лабораторних досліджень) повідомляли у 58,6 % пацієнтів, які отримували препарат Кіскалі та будь-яку комбінацію.

Серед пацієнтів з нейтропенією 2, 3 або 4 ступеня середній час до розвитку явища становив 16 днів. Середній час до відновлення показника при ступені ≥ 3 (до нормалізації або ступеня < 3) становив 12 днів у групах лікування препаратом Кіскалі та будь-якими комбінаціями після переривання лікування та/або зниження дози, та/або припинення лікування. Про фебрильну нейтропенію повідомляли приблизно у 1,4 % пацієнтів, які отримували препарат Кіскалі у ході досліджень III фази. Пацієнтів слід поінформувати про необхідність негайно повідомляти про будь-яку гарячку.

Залежно від ступеня тяжкості нейтропенії її контролювали за допомогою лабораторного моніторингу, переривання лікування та/або корекції дози. Частота припинення лікування через нейтропенію була низькою (0,8 %) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Гепатобіліарна токсичність.

У клінічних дослідженнях ІІІ фази випадки гепатобіліарної токсичності частіше спостерігали у пацієнтів у групах лікування препаратом Кіскалі та будь-якою комбінацією порівняно з групами, що отримували плацебо та будь-яку комбінацію (23,2 % та 16,5 % відповідно), при цьому про побічні явища 3/4 ступеня частіше повідомляли у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кіскалі та будь-якою комбінацією (11,4 % та 5,4 % відповідно). Спостерігалося підвищення рівня трансаміназ. Про підвищення рівнів АЛТ (9,7 % та 1,5 %) та АСТ (6,7 % та 2,1 %) 3 або 4 ступеня повідомляли у групах застосування препарату Кіскалі та плацебо відповідно. Одночасне підвищення АЛТ або АСТ більше ніж у три рази вище верхньої межі норми і загального білірубіну більше ніж у два рази вище верхньої межі норми при нормальному рівні лужної фосфатази і за відсутності холестазу спостерігалося у 6 пацієнтів (4 пацієнти в дослідженні A2301 [MONALEESA-2], у яких зазначені показники нормалізувалися протягом 154 днів, і 2 пацієнти в дослідженні F2301 [MONALEESA-3], у яких зазначені показники нормалізувалися протягом 121 та 532 днів відповідно після припинення лікування препаратом Кіскалі). У дослідженні E2301 (MONALEESA-7) про такі випадки не повідомляли.

Про тимчасове переривання лікування та/або корекцію дози у зв'язку з гепатобіліарною токсичністю повідомляли у 10,4 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Кіскалі та будь-якою комбінацією, головним чином через підвищення рівня АЛТ (6,9 %) та/або підвищення рівня АСТ (6,1 %). Остаточне припинення лікування препаратом Кіскалі та будь-якою комбінацією через відхилення показників функціональних печінкових проб або гепатотоксичність відзначалося у 2,3 % та 0,4 % пацієнтів відповідно (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

У клінічних дослідженнях ІІІ фази 83,2 % (89/107) випадки підвищення рівня АЛТ або АСТ 3 або 4 ступеня спостерігалися протягом перших 6 місяців лікування. Серед пацієнтів, у яких спостерігалося підвищення рівня АЛТ/АСТ 3 або 4 ступеня, середній час до виникнення цих явищ становив 85 днів для груп лікування препаратом Кіскалі та будь-якою комбінацією. Середній час до відновлення показника (до нормалізації або ступеня ≤ 2) становив 22 дні у групах лікування препаратом Кіскалі із будь-якою комбінацією.

Подовження інтервалу QT.

У дослідженні Е2301 (MONALEESA-7) спостережуване середнє подовження інтервалу QTcF від вихідного рівня було приблизно на 10 мс більше у підгрупі застосування тамоксифену і плацебо порівняно з підгрупою застосування НСІА і плацебо, що свідчить про те, що тамоксифен окремо спричиняв подовження інтервалу QTcF і може обумовлювати значення QTcF, що спостерігалися у групі застосування препарату Кіскалі та тамоксифену. У групі плацебо подовження інтервалу QTcF на > 60 мс від вихідного рівня спостерігалося у 6/90 (6,7 %) пацієнтів, які отримували тамоксифен, і не спостерігалося у жодного з пацієнтів, які отримували НСІА (див. розділ «Фармакокінетика»). Подовження інтервалу QTcF на > 60 мс від вихідного рівня спостерігалося у 14/87 (16,1 %) пацієнтів, які отримували препарат Кіскалі та тамоксифен, і у 18/245 (7,3 %) пацієнтів, які отримували препарат Кіскалі та НСІА. Кіскалі не рекомендується застосовувати у комбінації з тамоксифеном (див. розділ «Фармакодинаміка»).

У клінічних дослідженнях ІІІ фази у 8,4 % пацієнтів груп лікування препаратом Кіскалі та інгібітором ароматази або фулвестрантом і у 3,2 % пацієнтів груп застосування плацебо та інгібітора ароматази або фулвестранту спостерігався принаймні один випадок подовження інтервалу QT (в т. ч. подовження інтервалу QT на ЕКГ і синкопе). Огляд даних ЕКГ показав, що у 14 пацієнтів (1,3 %) значення QTcF після початку лікування становило > 500 мс, а у 59 пацієнтів (5,6 %) спостерігалося збільшення інтервалу QTcF на > 60 мс від вихідного рівня. Про випадки шлуночкової тахікардії типу «пірует» не повідомляли. Про переривання лікування/ корекцію дози внаслідок подовження інтервалу QT на ЕКГ та синкопе повідомляли у 2,3 % пацієнтів, які отримували препарат Кіскалі та інгібітор ароматази або фулвестрант.

Аналіз даних ЕКГ показав, що у 52 пацієнтів (4,9 %) та 11 пацієнтів (1,4 %) відзначався принаймні один випадок подовження інтервалу QTcF > 480 мс після початку лікування у групах застосування препарату Кіскалі та інгібітора ароматази або фулвестранту і групах застосування плацебо та інгібітора ароматази або фулвестранту відповідно. Серед пацієнтів, у яких спостерігалося подовження QTcF > 480 мс, середній час до виникнення цього явища становив 15 днів незалежно від комбінації, і ці зміни були оборотними при тимчасовому перериванні лікування та/або зменшенні дози (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дає змогу продовжувати контроль за співвідношенням користь/ризик застосування лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 ^○ С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

1) По 21 таблетці у блістері, по 3 блістери у картонній коробці.

2) По 21 таблетці у блістері, по 3 блістери у картонній коробці, по 3 коробки у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Новартіс Фарма ГмбХ / Novartis Pharma GmbH.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Рунштрассе 25 та Обер Турнштрассе 8, Нюрнберг, 90429, Німеччина / Roonstrasse 25 und Obere Turnstrasse 8, 90429, Nuernberg, Germany

РИБОЦИКЛИБ

Нажмите на одно или несколько действующих веществ для поиска аналогов по составу.

Аналоги - препараты, имеющие то же международное непатентованое наименование.

В аптеке бывают лекарства-аналоги.

Мы поможем Вам ознакомится с информацией и подобрать лекарства, если препарат проходит перерегистрацию или снят с производства.

Дорогостоящий препарат иногда можно заменить более дешевым аналогом.

Для замены препарата на аналог обязательно проконсультируйтесь с врачем или провизором.

Можно найти, отсортировать препараты низких цен. Могут отличаться дозы действующих веществ.

Список отзывов пуст

Добавить отзыв

Казахстан, Грузия, Турция, Польша, Европа