Личный кабинет
ПЛАВИКС табл. п/о 75 мг №28
rx
Код товара: 27385
Производитель: Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb (Франция)
10 200,00 RUB
в наличии
Цена и наличие актуальны на: 26.04.2024
поиск медикаментов, лекарства, таблеток
- Внешний вид товара может отличаться от товара на сайте.
- Информация о производителе на сайте может отличаться от реальной.
- Информация предоставлена с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению.
- Самолечение может быть опасным для Вашего здоровья! Перед применением, проконсультируйтесь с врачом!
Инструкция
Для медицинского использования препарата
Плавикс
Плавикс
Хранилище:
Активное вещество: клопидогрел;
1 таблетка содержит клопидогрел гидроулфата в форме основания 75 мг;
Вспомогательные вещества: маннитол (E 421), целлюлозный микрокристаллический, полиэтиленгликоль, гидроксипропилцеллюлозный низко -корруптированный, гидрогитированное масло касторове, оболочка: Opadri 32K14834, тип II (лактоз моногидрата, Hipromelose, titus.
Дозировка формы. Таблетки покрыты оболочкой.
Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические агенты. Антиагганы.
ATS B01A C04 Код.
Клинические характеристики.
Индикация.
Профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых:
- У пациентов, которые перенесли инфаркт миокарда (начало лечения - через несколько дней после 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения - через 7 дней, но не позднее, чем через 6 месяцев после возникновения), или при которых заболевания периферических артерий ( Были диагностированы поражения артерий и атеротромбоза сосудов нижних конечностей);
- У пациентов с острым коронарным синдромом:
- с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зуба Q), включая пациентов, которые были установлены стент во время чрескожной коронарной ангиопластики, в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (ACC);
- с острым инфарктом миокарда с повышением ST в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (у пациентов, получающих стандартное лечение, и что показано тромболитической терапией).
Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий. Клопидогрел в сочетании с ASC показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, у которых есть по крайней мере один фактор риска сосудистых событий, которые имеют противопоказания к лечению витамина К (AVK) и имеют низкий риск кровотечения для профилактического инсульта, включая инсульт.
Для получения дополнительной информации см. Раздел «Фармакологические свойства».
Противопоказание. Гиперчувствительность к активному веществу или к любому компоненту препарата. Тяжелая печеночная недостаточность. Острое кровотечение (например, язвенная язва или внутричерепное кровоизлияние).
Метод администрирования и доз.
Взрослые и пожилые пациенты. Planti ò вводит 75 мг один раз в день, независимо от потребления пищи.
У пациентов с острым коронарным синдромом без повышения лечения клопидогрелом сегмента (нестабильная стенокардия или миокарда. ацетилзал) доза 75-325 мг в день). Поскольку использование более высоких доз ASA увеличивает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозы ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Результаты клинических исследований в пользу использования препарата до 12 месяцев, и максимальный эффект наблюдался после 3 месяцев лечения.
Пациентам с острым инфарктом миокарда с повышением клопидогрела ST следует вводить 75 мг один раз в день, начиная с одной дозы нагрузки 300 мг в комбинации с ASC, с тромболитическими препаратами или без него. Лечение пациентов в возрасте 75 лет, чтобы начать без дозы нагрузки клопидогрела. Комбинированная терапия должна начаться как можно скорее после того, как симптомы возникают и продолжаться не менее 4 недель. Преимущество комбинации клопидогрела с ASC не изучалась более четырех недель с этим заболеванием.
Пациенты с фибрилляцией предсердий должны использоваться в одной ежедневной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелом должны начинаться и продолжать использование ASC (в дозе 75-100 мг в день) (см. Раздел «Фармакологические свойства»).
В случае упущения дозы:
- Если с момента, когда необходимо было принять еще одну дозу, прошло менее 12 часов: пациент должен немедленно взять пропущенную дозу и взять следующую дозу в обычное время;
- Если прошло более 12 часов, пациент должен взять следующую еще одну дозу в обычное время и не удвоить дозу, чтобы компенсировать пропущенную дозу.
Дети и подростки. Клопидогрел не должен использоваться для детей, потому что он не имеет данных об эффективности препарата (см. Раздел фармакодинамики).
Почечная недостаточность. Терапевтический опыт использования препарата у пациентов с почечной недостаточностью ограничен (см. Раздел «Особенности использования»).
Печеночная недостаточность . Терапевтический опыт использования препарата у пациентов с заболеваниями печени с умеренной тяжестью и возможности геморрагического диатеза ограничена (см. Раздел «Особенности использования»).
Неблагоприятные реакции.
Безопасность использования клопидогрела была исследована у более чем 44 000 пациентов, которые участвовали в клинических испытаниях (из которых более 12 000 человек длились 1 год или дольше). Клинически значимые побочные эффекты, наблюдаемые в исследованиях CAPRIE, CURE, CLARITY, COMITER и ACTIVE-A, описанных ниже. В исследовании Капри, действие клопидогрела в дозе 75 мг в день обычно сопоставимо с ASC в дозе 325 мг на
День, независимо от возраста, пола или расы.
В дополнение к данным клинических испытаний, при использовании препарата в клинической практике принимались побочные реакции.
Кровотечение было наиболее распространенной побочной реакцией, которая наблюдалась в клинических исследованиях и в исследованиях после маркетинга, в течение которых он чаще всего происходил в первый месяц лечения.
В исследовании Caprie, у пациентов, которые использовали клопидогрел или ASC, общая частота кровотечения составляла 9,3 %. Частота тяжелых случаев кровотечения была такой же для клопидогрела и ASC.
В исследовании Cure не наблюдалось увеличения частоты значительного кровотечения при использовании комбинации клопидогрела + ASC в течение 7 дней после операции по шунтированию аортальной коренарной артерии у пациентов, которые прекратили лечение более чем за 5 дней до операции. У пациентов, которые продолжали лечение в течение 5 дней до хирургии аорто-кора, частота этого явления составила 9,6 % в группе клопидогрела + ASC и 6,3 % в группе плацебо + ACC.
В исследовании Clarity произошло увеличение частоты кровотечения в группе, которая взяла клопидогрел + ASA по сравнению с группой, которая получила плацебо + ASA. Частота тяжелого кровотечения была одинаковой в обеих группах. Эта величина была устойчивой в подгруппах пациентов, которые наблюдались по первоначальным параметрам и типу фибринолитики или гепаринотерапии.
В исследовании Commit, общая частота тяжелого нереферентного или церебрального кровотечения была низкой и сходной в обеих группах.
В исследовании Active-A частота значительного кровотечения была выше в группе, которая получала клопидогрел + ASA, по сравнению с группой, которая получала плацебо + ASC (6,7 % против 4,3 %). В обеих группах значительное кровотечение было в основном экстракраниальным происхождением (5,3 % в группе клопидогрела + ACC, 3,5 % в плацебо + ASC), в основном желудочно -кишечного кровотечения (3,5 % против 1,8 %). В группе клопидогрела + ACC наблюдалось увеличение числа внутричерепных кровотечений по сравнению с плацебо + ACC (1,4 % против 0,8 % соответственно). Між цими групами не було виявлено статистично достовірної різниці у частоті виникнення летальних кровотеч (1,1 % у групі клопідогрель + АСК та 0,7 % у групі плацебо + АСК), а також геморагічного інсульту (0,8 % та 0,6 % соответственно).
Побочные эффекты, наблюдаемые во время клинических испытаний или в клинической практике, приведены в таблице ниже. Побочные реакции распределяются в соответствии с системой органов, их частота определяется следующим образом: широко распространено (от > 1/100 до <1/10), не общая (от > 1/1000 до <1/100), редко распределяется (от > От 1/10000 до <1/1000), очень редко распределяется (<1/10000), частота неизвестна. Для каждого органа системы органов указываются побочные эффекты, чтобы уменьшить их тяжесть.
Органные системы | Общий | Не широко распространено | Редко распространено | Очень редко распространенная, частота неизвестна* |
|---|---|---|---|---|
Кровь и лимфатическая система | Тромбоцитопения, Лейкоцитопения, эозинофилия | Нейтропения, включая тяжелую нейтропения | Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (TTP) (см. Раздел «Особенности использования»), апластическая анемия, панситопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, Приобретенная гемофилия A, гранулоцитопения, анемия | |
Иммунная система | Сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции, перекрестная чувствительность между тиенопиридином (например, тиклин, прасугрель) (см. Раздел «Особенности применения») | |||
Психиатрические расстройства | Галлюцинации, путаница | |||
Нервная система | Внутритяжее кровотечение (в некоторых случаях со смертоносными последствиями), головная боль, парестезия, головокружение | Изменение восприятия вкуса | ||
Органы зрения | Кровотечение в области глаза (конъюнктивальный, окулярный, сетчатка) | |||
Органы слуха и лабиринта | Головокружение | |||
Сосудистая система | Гематома | Тяжелое кровоизлияние, кровотечение от операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия | ||
Респираторные, грудные и медийные латтистые расстройства | Носовое кровотечение | Кровотечение дыхательного пути (кровоизлияние, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония | ||
Желудочно-кишечный тракт | Желудочно -кишечное кровотечение, диарея, боль в животе, диспепсия | Язва желудка и двенадцатиперстнаякоммер, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм | Желательное кровоизлияние | Желудочно -кишечное и восстановительное кровотечение с летальными последствиями, панкреатитом, колита (включая язвенное или лимфоцитарное), стоматит |
Гепатобил-армская система | Острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты функции печени | |||
Кожа и подкожная ткань | Подкожное кровоизлияние | Сыпь, зуд, внутриядное кровоизлияние (фиолетовый) | Буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема), ангиоротический отеки, эритематозная сыпь, крапивница, синдром лекарственного средства, гиперчувствительность, лекарство от эозиса и эйоз. | |
Система костей, соединительная и костная ткань | Кровоизлияние костей мышечной | |||
Почки и мочевыводящая система | Гематурия | Гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови | ||
Общее состояние и реакции в месте инъекции | Кровотечение в месте инъекции | Жар | ||
Лабораторные исследования | Продление времени кровотечения, уменьшая количество нейтрофилов и тромбоцитов |
* Информация о клопидогреле с частотой «частота неизвестна».
Отчеты о подозрении на побочные реакции.
Отчет о подозрении на побочные реакции после одобрения лекарственного продукта является важной процедурой. Это позволяет постоянно мониторинг соотношения «выгоды/риска» этого лекарственного продукта. Медицинские работники просят сообщить обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальные сообщения.
Передозировка. При передозировке клопидогрел может длиться кровотечение с последующими осложнениями. В случае кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение.
Противоядие фармакологической активности клопидогрела неизвестно. Если вам нужна немедленная коррекция удлиненного времени кровотечения, действие клопидогрела может быть остановлено путем переливания массы тромбоцитов.
Используйте во время беременности или грудного вскармливания. Из -за отсутствия клинических данных об использовании клопидогрела во время беременности нежелательно назначать препарат беременным женщинам (мера предосторожности).
Эксперименты на животных не обнаружили прямого или косвенного негативного воздействия на беременность, развитие эмбрионов/плода, роды и постнатальное развитие.
Неизвестно, выводится ли клопидогрел в грудном молоке. В исследованиях на животных было показано, что он выводится в грудном молоке, поэтому при лечении при лечении при посадке следует прекратить кормление груди.
Плодородие. Во время лабораторных животных не было обнаружено негативных последствий клопидогрела на фертильность.
Дети. Клопидогрел не должен использоваться для детей, потому что он не имеет данных об эффективности препарата (см. Раздел фармакодинамики).
Особенности приложения.
Кровотечение и гематологические расстройства. Из -за риска кровотечения и гематологических побочных эффектов, подробные анализы крови и/или другие соответствующие тесты должны быть выполнены немедленно, если симптомы указывают на возможность кровотечения, наблюдаются во время использования препарата (см. Раздел «Побочные реакции»). Как и другие антипробиточные агенты, клопидогрел следует использовать с осторожностью у пациентов с повышенным риском кровотечения из -за травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также в случае. Необходимо тщательно контролировать проявления у пациентов с симптомами кровотечения, включая скрытое кровотечение, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур в сердце и хирургии. Сопутствующее использование клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, так как это может увеличить интенсивность кровотечения (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными продуктами и другими типами взаимодействий»).
В случае запланированной хирургии, которая временно не требует использования антиагрегантных агентов, лечение клопидогрелом должно быть прекращено за 7 дней до операции. Пациенты должны сообщить врачу (включая стоматолога), что они принимают клопидогрел, прежде чем назначать какую -либо операцию или перед использованием нового лекарственного продукта. Клопидогрел продлевает продолжительность кровотечения, поэтому его следует тщательно использовать у пациентов с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно -кишечного и внутриглазного).
Пациентам следует предупреждать, что во время лечения клопидогрелом (отдельно или в сочетании с ASC) кровотечение может остановиться позже, чем обычно, и что они должны информировать доктора каждого случая необычного (на месте или продолжительности) кровотечений.
Тромботический тромбоцитопенический фиолетовый (TTP). Случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (TTP) редко наблюдались после использования клопидогрела, иногда даже после его краткосрочного использования. TTP проявляется тромбоцитопении и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. TP является потенциально опасным состоянием, которое может привести к смерти, и поэтому требует немедленного лечения, включая плазмаферез.
Гемофилия приобретается. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после использования клопидогрела. В случаях подтвержденного изолированного увеличения ACTR (активированное частичное время тромбопластина), которое сопровождается или не сопровождается кровотечением, следует рассмотреть вопрос о диагностике приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением врача и получают лечение, использование клопидогрела следует прекратить.
Недавно передан ишемический инсульт. Из -за отсутствия данных не рекомендуется назначать клопидогрел в течение первых 7 дней после острого ишемического инсульта.
Цитохром P450 2 C19 (CYP2C19 ). Фармакогенетика: у пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 существует более низкая концентрация активного плазменного метаболита клопидогрела и менее выраженного антиагрегантного эффекта. В настоящее время есть тесты, которые позволяют генотип CYP2C19 у пациента.
Поскольку клопидогрел трансформируется в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, использование лекарств, которые уменьшают активность этого фермента, вероятно, приведут к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела в плазме. Однако клиническая ценность этого взаимодействия не разъясняется. Поэтому следует избегать меры предосторожности путем одновременного использования тяжелых и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными продуктами и другие типы взаимодействий»; список ингибиторов CYP2C19 приведен в разделе «Фармакокинетика»).
Крест -реактивность между подростковым. Пациенты следует проверять как историю гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (такими как тиклопия, прасугрель), поскольку были сообщения о перекрестной реактивности среди тиенопиридинов (см. Раздел «Побочные реакции»). Использование тиенопиридина может привести к легкой до тяжелой аллергической реакции, таких как сыпь, отек квинка или гематологические реакции, такие как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты с аллергическими реакциями в анамнезе и/или гематологических реакциях на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития той же или другой реакции на другой тиенопиридин. Рекомендуется мониторинг поперечной реактивности.
Нарушение функции почек. Терапевтичний досвід застосування клопідогрелю пацієнтам з нирковою недостатністю обмежений, тому таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Порушення функції печінки. Досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений, тому таким хворим клопідогрель слід призначати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Допоміжні речовини. Кожна таблетка препарату Плавікс Ò містить 3 мг лактози. Пацієнтам з такими рідкісними спадковими захворюваннями як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення мальабсорбції глюкози-галактози не слід приймати цей препарат.
Кожна таблетка препарату Плавікс Ò містить 3,3 мг олії рицинової гідрогенізованої, яка може спричиняти розлад шлунка та діарею.
Особливі застереження щодо видалення залишків та відходів. Будь-який невикористаний препарат або відходи потрібно знищити відповідно до місцевих вимог.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Клопідогрель не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Пероральні антикоагулянти. Одночасне застосування препарату Плавікс Ò з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»). Хоча застосування клопідогрелю у дозі 75 мг на добу не змінює фармакокінетичний профіль S-варфарину або міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) у пацієнтів, які впродовж тривалого часу отримують лікування варфарином, одночасне застосування клопідогрелю та варфарину збільшує ризик кровотечі через існування незалежного впливу на гемостаз.
Інгібітори глікопротеїнових рецепторів ІІb/IIIа. Клопідогрель слід з обережністю призначати пацієнтам, які отримують інгібітори глікопротеїнових рецепторів ІІb/IIIа (див. розділ «Особливості застосування»).
Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Ацетилсаліцилова кислота не змінює інгібіторної дії клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрель посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Проте одночасне застосування 500 мг АСК 2 рази на добу протягом одного дня не спричиняло значущого збільшення часу кровотечі, подовженого внаслідок прийому клопідогрелю. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем та ацетилсаліциловою кислотою з підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності (див. розділ «Особливості застосування»). Незважаючи на це, клопідогрель і АСК сумісно застосовували до 1 року (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
Гепарин. За даними клінічного дослідження, проведеного з участю здорових добровольців, клопідогрель не потребував корегування дози гепарину та не змінював дію гепарину на коагуляцію. Одночасне застосування гепарину не змінювало інгібуючої дії клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і гепарином із підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.
Тромболітичні засоби . Безпека одночасного застосування клопідогрелю, фібриноспецифічних або фібринонеспецифічних тромболітичних агентів та гепарину була досліджена у хворих із гострим інфарктом міокарда. Частота розвитку клінічно значущих кровотеч була аналогічною тій, що спостерігалася при одночасному застосуванні тромболітичних препаратів та гепарину з АСК (див. розділ «Побічні реакції»).
Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). У ході клінічного дослідження, проведеного з участю здорових добровольців, одночасне застосування клопідогрелю та напроксену збільшувало кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Однак через відсутність досліджень щодо взаємодії препарату з іншими НПЗП дотепер не з'ясовано, чи зростає ризик шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні з усіма НПЗП. Тому необхідна обережність при одночасному застосуванні НПЗП, зокрема інігібіторів ЦОГ-2, з клопідогрелем (див. розділ «Особливості застосування»).
Одночасне застосування інших препаратів . Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі. Клінічне значення цієї взаємодії не з'ясоване. Тому як запобіжний захід слід уникати одночасного застосування сильних та помірних інгібіторів CYP2C19 (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).
До препаратів, що пригнічують активність CYP2C19, належать омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепін, окскарбазепін та хлорамфенікол.
Інгібітори протонної помпи (ІПП). Омепразол у дозі 80 мг 1 раз на добу, при супутньому застосуванні з клопідогрелем або в межах 12 годин між прийомами цих двох препаратів, знижував концентрацію активного метаболіту у крові на 45 % (навантажувальна доза) і 40 % (підтримуюча доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням пригнічення агрегації тромбоцитів на 39 % (навантажувальна доза) і 21 % (підтримуюча доза). Очікується, що в аналогічну взаємодію з клопідогрелем вступатиме і езомепразол.
За результатами обох (обсерваційного та клінічного) випробувань отримані суперечливі дані стосовно клінічних наслідків цих фармакокінетичних (ФК) та фармакодинамічних (ФД) взаємодій з точки зору розвитку основних кардіоваскулярних подій. Як запобіжний захід не слід одночасно з клопідогрелем застосовувати омепразол або езомепразол (див. розділ «Особливості застосування»).
Менш виражене зниження концентрацій метаболіту у крові спостерігалося при застосуванні пантопразолу або лансопразолу.
При одночасному застосуванні пантопразолу у дозі 80 мг 1 раз на добу плазматичні концентрації активного метаболіту зменшилися на 20 % (навантажувальна доза) та на 14 % (підтримуюча доза). Це зниження супроводжувалося зменшенням середнього показника пригнічення агрегації тромбоцитів на 15 % та 11 %, відповідно. Отримані результати вказують на можливість одночасного застосування клопідогрелю та пантопразолу.
Немає доказів того, що інші лікарські засоби, які зменшують продукування кислоти у шлунку, такі як, наприклад, Н2 блокатори (за винятком циметидину, який є інгібітором CYP2C9) або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелю.
Комбінація з іншими лікарськими засобами. Було проведено ряд клінічних досліджень з клопідогрелем та іншими препаратами для вивчення потенційних фармакодинамічних і фармакокінетичних взаємодій. Клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії при застосуванні клопідогрелю одночасно з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами виявлено не було. Крім того, фармакодинамічна активність клопідогрелю залишилася практично незміненою при одночасному застосуванні з фенобарбіталом та естрогеном .
Фармакокінетичні властивості дигоксину або теофіліну не змінювалися при одночасному застосуванні з клопідогрелем.
Антацидні засоби не впливали на рівень абсорбції клопідогрелю.
Дані, отримані у ході досліджень мікросом печінки людини, свідчать про те, що карбоксильні метаболіти клопідогрелю можуть пригнічувати активність цитохрому Р450 2С9. Це може потенційно підвищувати рівні у плазмі таких лікарських засобів як фенітоїн і толбутамід та НПЗП , які метаболізуються за допомогою цитохрому Р450 2С9. Незважаючи на це, результати дослідження CAPRIE свідчать, що фенітоїн і толбутамід можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем.
За винятком інформації щодо взаємодії зі специфічними лікарськими засобами, наведеної вище, дослідження щодо взаємодії клопідогрелю з лікарськими засобами, які зазвичай призначають хворим на атеротромбоз, не проводилися. Однак пацієнти, які брали участь у клінічних дослідженнях клопідогрелю, застосовували одночасно інші препарати, включаючи діуретики, бета-блокатори, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, антагоністи кальцію, засоби, що знижують рівень холестерину, коронарні вазодилататори, антидіабетичні засоби (включаючи інсулін), протиепілептичні засоби та антагоністи GPIIb/IIIa, без ознак клінічно значущої побічної дії.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії. Клопідогрель селективно пригнічує зв'язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецептором на поверхні тромбоцита та подальшу активацію комплексу GPIIb/IIIa під дією АДФ і таким чином пригнічує агрегацію тромбоцитів. Для утворення активної інгібіції агрегації тромбоцитів необхідна біотрансформація клопідогрелю. Клопідогрель також пригнічує агрегацію тромбоцитів, індуковану іншими агоністами, шляхом блокування підвищення активності тромбоцитів вивільненим АДФ. Клопідогрель необоротно модифікує АДФ-рецептори тромбоцитів. Отже, тромбоцити, що увійшли у взаємодію з клопідогрелем, змінюються до кінця їх життєвого циклу. Нормальна функція тромбоцитів відновлюється зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів.
Фармакодинамічні ефекти. З першого дня застосування у повторних добових дозах 75 мг препарату виявляється суттєве уповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. Ця дія прогресивно посилюється і стабілізується між 3 і 7 днями. При стабільному стані середній рівень пригнічення агрегації під дією добової дози 75 мг становить від 40 % до 60 %. Агрегація тромбоцитів і тривалість кровотечі повертаються до початкового рівня у середньому через 5 днів після припинення лікування.
Клінічна ефективність та безпечність. Безпеку та ефективність клопідогрелю оцінювали у п'яти подвійних сліпих дослідженнях, у яких взяли участь понад 88000 пацієнтів: дослідження CAPRIE – порівняння клопідогрелю з АСК, і дослідження CURE, CLARITY, COMMIT та ACTIVE-A, що порівнювали клопідогрель і плацебо, обидва в комбінації з АСК та іншою стандартною терапією.
Інфаркт міокарда (ІМ), інсульт, що сталися нещодавно, або встановлене захворювання периферичних артерій. У дослідження CAPRIE було включено 19185 хворих на атеротромбоз, проявом якого був нещодавній інфаркт міокарда (<35 днів тому), нещодавній ішемічний інсульт (від 7 днів до 6 місяців тому) або встановлене захворювання периферичних артерій (ЗПА). Пацієнти були рандомізовані для отримання клопідогрелю по 75 мг/добу або АСК 325 мг/добу, після чого вони перебували під спостереженням від 1 до 3 років. У підгрупі інфаркту міокарда більшість пацієнтів отримували АСК у перші кілька днів після розвитку інфаркту міокарда.
Клопідогрель порівняно з АСК достовірно знижував частоту розвитку нових ішемічних подій (комбінована кінцева точка, яка складалася з інфаркту міокарда, ішемічного інсульту і летального наслідку). При проведенні аналізу відповідно до призначеного на початку дослідження лікування спостерігалося 939 подій у групі клопідогрелю і 1020 подій – у групі АСК (відносне зниження ризику (ВЗР) 8,7 %, [95 % ДІ: 0,2 – 16,4]; p = 0,045). Тобто на кожні 1000 пацієнтів, які лікувалися 2 роки, додатково до 10 [ДІ: 0 - 20] пацієнтів уникали розвитку нової ішемічної події. Аналіз загальної летальності як вторинної кінцевої точки не виявив значних відмінностей між терапією клопідогрелем (5,8 %) і АСК (6 %).
Аналіз підгруп за відповідними захворюваннями (інфаркт міокарда, ішемічний інсульт і ЗПА) показав, що найбільший ефект (що досягав статистичної достовірності при p = 0,003) спостерігався у пацієнтів із ЗПА (особливо у тих, хто переніс інфаркт міокарда) (ВЗР = 23,7 %; ДІ: 8,9 – 36,2), менший ефект (що достовірно не відрізнявся від ефекту АСК) мали пацієнти з інсультом (ВЗР = 7,3 %; ДІ: -5,7 - 18,7 [p=0,258]). У пацієнтів, включених у дослідження, які нещодавно перенесли інфаркт міокарда, вплив клопідогрелю за чисельними показниками був меншим, але при цьому він статистично достовірно не відрізнявся від впливу АСК (ВЗР = -4 %; ДІ: -22,5 -11,7 [p=0,639]). Крім того, аналіз підгруп хворих різного віку свідчить, що сприятливий ефект клопідогрелю у пацієнтів віком від 75 років був нижчим, ніж у пацієнтів £75 років.
Оскільки потужність дослідження CAPRIE не була достатньою, щоб оцінити ефективність для окремих підгруп, залишається незрозумілим, чи дійсно існують відмінності у відносному зниженні ризику для хворих із різними захворюваннями, чи різниця була випадковою.
Гострий коронарний синдром. У дослідження CURE було включено 12 562 пацієнти з гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без патологічного зубця Q), в яких за останні 24 години спостерігався напад болю в грудях або симптоми ішемії. У пацієнтів були зміни на ЕКГ, що свідчать про нову ішемію або підвищення активності серцевих ферментів або тропоніну I чи T мінімум удвічі порівняно з вищою межею норми. Хворі були рандомізовані для отримання клопідогрелю (навантажувальна доза – 300 мг, потім – 75 мг/добу, n=6259) або плацебо (n=6303), обидва у комбінації з АСК (75-325 мг 1 раз на добу) та іншою стандартною терапією. Тривалість лікування була до 1 року. У дослідженні CURE 823 (6,6 %) пацієнти отримували також супутню терапію антагоністом глікопротеїнових рецепторів GPIIb/IIIa. Більш ніж 90 % пацієнтів отримували гепарини. Така супутня терапія статистично достовірно не впливала на відносну частоту виникнення кровотеч при лікуванні клопідогрелем і плацебо. Кількість пацієнтів, які досягли первинної кінцевої точки [серцево-судинна смерть (ССС), інфаркт міокарда (ІМ) або інсульт], становила 582 (9,3 %) у групі клопідогрелю і 719 (11,4 %) – у групі плацебо. Відносне зниження ризику становило 20 % (95 % ДІ 10 %-28 %; p=0,00009) для групи клопідогрелю (17 % – при консервативному лікуванні, 29 % – якщо пацієнтам проводилась черезшкірна транслюмінальна коронарна ангіопластика з або без встановлення стенту і 10 % – якщо їм проводили аортокоронарне шунтування). Попередження розвитку нових серцево-судинних подій (первинна кінцева точка) відбувалося з відносним зниженням ризику, яке становило 22 % (ДІ: 8,6-33,4), 32 % (ДІ: 12,8-46,4), 4 % (ДІ: -26,9-26,7), 6 % (ДІ: -33,5-34,3) і 14 % (ДІ: -31,6-44,2) у періоди 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 і 9-12 місяців дослідження відповідно. Тобто через більш ніж 3 місяці лікування сприятливий ефект, що спостерігався у групі клопідогрель + АСК, більше не зростав, а ризик крововиливів залишався (див. розділ «Особливості застосування»).
Застосування клопідогрелю під час дослідження CURE знижувало потребу у застосуванні тромболітичної терапії (ВЗР = 43,3 %; ДІ: 24,3-57,5 %) та інгібіторів глікопротеїнових рецепторів GPIIb/IIIa (ВЗР = 18,2 %; ДІ: 6,5-28,3 %).
Кількість пацієнтів, які досягли комбінованої первинної кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт або рефрактерна ішемія), становила 1035 (16,5 %) у групі клопідогрелю і 1187 (18,8 %) – у плацебо-групі. Відносне зниження ризику склало 14 % (95 % ДІ 6-21 %, p=0,0005) у групі клопідогрелю. Такий ефект був здебільшого зумовлений статистично значущим зниженням частоти виникнення ІМ [287 (4,6 %) у групі клопідогрелю і 363 (5,8 %) – у групі плацебо]. Зміни частоти повторних госпіталізацій з приводу нестабільної стенокардії не спостерігалося.
Результати, одержані у групах пацієнтів із різними характеристиками (наприклад, нестабільна стенокардія або ІМ без патологічного зубця Q, рівень ризику від низького до високого, діабет, необхідність реваскуляризації, вік, стать), збігалися з результатами первинного аналізу. Зокрема, додатковий аналіз 2172 пацієнтів (17 % від усієї групи пацієнтів CURE), яким було встановлено стент (PCI-CURE), показав, що при лікуванні клопідогрелем, порівняно з плацебо, спостерігається значуще ВЗР (26,2 %), що свідчить на користь клопідогрелю у попередженні розвитку первинної кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт), а також значуще ВЗР (23,9 %) для другої комбінованої первинної кінцевої точки (ССС, ІМ, інсульт або рефрактерна ішемія). Більше того, профіль безпеки клопідогрелю у цій підгрупі пацієнтів не викликає ніяких особливих зауважень. Таким чином, результати додаткового аналізу групи пацієнтів збігаються з результатами всього дослідження.
Сприятливий ефект клопідогрелю був продемонстрований незалежно від отримання невідкладного та довготривалого лікування іншими серцево-судинними засобами (такими як, гепарин/низькомолекулярний гепарин, інгібітори глікопротеїнових рецепторів GPIIb/IIIa, ліпідознижуючі препарати, бета-блокатори та інгібітори АПФ). Ефективність клопідогрелю не залежала від дози АСК (75-325 мг 1 раз на добу).
У пацієнтів із гострим ІМ з підйомом сегмента ST оцінювали безпеку та ефективність клопідогрелю у двох рандомізованих, плацебо-контрольованих, подвійних сліпих дослідженнях CLARITY і COMMIT.
У дослідження CLARITY було включено 3491 пацієнт, у яких протягом останніх 12 годин відбувся ІМ з підйомом сегмента ST і була запланована терапія тромболітичними засобами. Пацієнти одержували клопідогрель (300 мг навантажувальної дози, потім – по 75 мг/добу, n=1752) або плацебо (n=1739), обидва – у комбінації з АСК (навантажувальна доза – 150-325 мг, після чого – по 75-162 мг/добу), фібринолітичним агентом та, у разі необхідності – гепарином. Подальше спостереження за пацієнтами тривало 30 днів. Первинною кінцевою точкою була оклюзія інфарктзалежної артерії, виявлена на ангіограмі перед випискою з клініки, летальний наслідок, або рецидив ІМ перед проведенням коронарної ангіографії. Для пацієнтів, яким не проводилась ангіографія, первинною кінцевою точкою був летальний наслідок або рецидив інфаркту міокарда до 8 доби або до виписки з клініки. У групі пацієнтів було 19,7 % жінок, 29,2 % пацієнтів ≥ 65 років. Загалом 99,7 % пацієнтів отримували фібринолітики (фібриноспецифічні: 68,7 %, фібринонеспецифічні: 31,1 %), 89,5 % – гепарин, 78,7 % – бета-блокатори, 54,7 % – інгібітори АПФ і 63 % – статини.
Первинної кінцевої точки досягли 15 % пацієнтів із групи, що отримувала клопідогрель і 21,7 % із групи, що отримувала плацебо. Таким чином, абсолютне зниження склало 6,7 % і з перевагою – 36 % на користь клопідогрелю (95 % ДІ: 24-47 %; p < 0,001), в основному у зв'язку зі зменшенням випадків розвитку окклюзії артерії, пов'язаної з інфарктом. Така перевага спостерігалася у всіх наперед визначених підгрупах пацієнтів, розподілених за віком, статтю, за локалізацією інфаркту і видом отримуваної терапії фібринолітиками або гепаринами.
Двофакторний дизайн дослідження COMМІT включав 45852 пацієнтів, у яких протягом останніх 24 годин спостерігалося виникнення симптомів, які дозволяють запідозрити ІМ, що підтверджується відхиленнями від норми показників ЕКГ (наприклад, підйом чи депресія сегменту ST або блокада лівої ніжки пучка Гіса). Пацієнти отримували клопідогрель (75 мг/добу, n=22 961) або плацебо (n=22 891) у комбінації з АСК (162 мг/добу) протягом 28 днів або до виписки з лікарні. Комбінованими первинними кінцевими точками був летальний наслідок від будь-якої причини і перший рецидив інфаркту міокарда, інсульт або летальний наслідок. У групі пацієнтів було 27,8 % жінок,
58,4 % пацієнтів ≥ 60 років (26 % ≥ 70 років) і 54,5 % пацієнтів, які отримували фібринолітики.
Клопідогрель статистично достовірно знижував відносний ризик розвитку летального наслідку від будь-якої причини на 7 % (p = 0,029) і відносний ризик комбінації рецидиву інфаркту, інсульту або летального наслідку на 9 % (p = 0,002), при цьому відносне та абсолютне зниження становило 0,5 % і 0,9 % відповідно. Такий ефект спостерігався у пацієнтів різного віку, статі незалежно від прийому фібринолітиків і спостерігався протягом перших 24 годин.
Фібриляція передсердь. У дослідження ACTIVE-W та ACTIVE-А, які були окремими дослідження у межах програми ACTIVE, були включені пацієнти з фібриляцією передсердь (ФП), які мали щонайменше один фактор ризику виникнення судинних порушень. Ґрунтуючись на критеріях включення у дослідження, лікарі залучали пацієнтів до дослідження ACTIVE-W, якщо вони були кандидатами на отримання терапії антагоністами вітаміну К (АВК) (наприклад, варфарином). У дослідження ACTIVE-А були включені пацієнти, які не могли отримувати АВК терапію через протипоказання або небажання отримувати це лікування.
Дослідження ACTIVE-W продемонструвало, що антикоагулянтна терапія антагоністами вітаміну К була більш ефективною, ніж лікування клопідогрелем та АСК.
Дослідження ACTIVE-А (n == 7554) було багатоцентровим, рандомізованим, подвійним сліпим, плацебо-контрольованим дослідженням, у якому порівнювали клопідогрель 75 мг на добу + АСК (n = 3772) із плацебо + АСК (n = 3782). Рекомендована доза АСК становила від 75 до 100 мг на добу. Пацієнти отримували лікування упродовж до 5 років.
Пацієнти, рандомізовані у програму ACTIVE, мали документально підтверджену ФП, тобто постійну форму ФП, або щонайменше 2 епізоди пароксизмальної ФП упродовж останніх 6 місяців, та принаймні один із наступних факторів ризику: вік від 75 років чи вік від 55 до 74 років та/або цукровий діабет, що потребує медикаментозного лікування або документально підтверджений перенесений ІМ, або документально підтверджену ішемічну хвороба серця; пацієнти, які лікувалися з приводу системної артеріальної гіпертензії; з раніше перенесеним інсультом, транзиторною ішемічною атакою (ТІА), або системною емболією без ураження структур ЦНС; дисфункцією лівого шлуночка із показником фракції викиду лівого шлуночка <45 %, або документально підтвердженим захворюванням периферичних судин. Середній бал за шкалою CHADS2 становив 2 (у межах 0-6).
До основних критеріїв виключення пацієнтів із дослідження належали документально підтверджена виразкова хвороба впродовж останніх 6 місяців; внутрішньомозкова кровотеча в анамнезі, серйозна тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів <50 х 10х 9/л); потреба у застосуванні клопідогрелю або пероральних антикоагулянтів (ПАК) або непереносимість будь-якої з цих двох речовин.
73 % пацієнтів, включених у дослідження ACTIVE-А, не могли отримувати АВК у зв'язку з висновками лікаря, через неможливість проведення моніторингу міжнародного нормалізованого відношення (МНВ), схильність до падіння чи травму голови або наявність специфічного фактора ризику виникнення кровотечі; у 26 % пацієнтів, рішення лікаря ґрунтувалося на небажанні пацієнта отримувати АВК.
Серед пацієнтів було 41,8 % жінок. Середній вік становив 71 рік, 41,6 % пацієнтів були віком від 75 років. Загалом 23 % хворих отримували антиаритмічні засоби, 52,1 % − бета-блокатори, 54,6 % − інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту та 25,4 % − статини.
Кількість пацієнтів, які досягли первинної кінцевої точки (час до першого виникнення інсульту, ІМ, системної емболії без ураження структур ЦНС або летального наслідка), становила 832 (22,1%) у групі пацієнтів, які отримували клопідогрель + АСК, та 924 (24,4%) у групі плацебо + АСК (відносне зниження ризику на 11,1%, 95% ДІ 2,4-19,1%; р = 0,013), що переважно завдячує значному зниженню кількості випадків інсульту. Інсульти виникли у 296 (7,8 %) пацієнтів, які отримували клопідогрель + АСК, та 408 (10,8 %) пацієнтів, які отримували плацебо + АСК (відносне зниження ризику на 28,4 %; 95 % ДІ, 16,8-38,3 %, р = 0,00001).
Діти. У дослідженні із підвищенням доз, що проводилося серед 86 новонароджених або немовлят віком до 24 місяців, які мають ризик виникнення тромбозу (PICOLO), клопідогрель застосовували у послідовних дозах 0,01, 0,1 і 0,2 мг/кг у новонароджених і немовлят і у дозі 0,15 мг/кг тільки у новонароджених. При дозі 0,2 мг/кг середній показник інгібування агрегації тромбоцитів становив 49,3 % (5 мкМ АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів), що було порівнюваним із таким у дорослих, які отримували Плавікс Ò у дозі 75 мг/на добу.
У рандомізованому, подвійному сліпому дослідженні у паралельних групах (CLARINET), 906 дітей (новонароджених і немовлят) із вродженою вадою серця ціанотичного типу, яким проводилася паліативна операція зі створення системно-легеневого артеріального шунта, були рандомізовані для отримання клопідогрелю 0,2 мг/кг (n = 467) або плацебо (n = 439) із одночасним проведенням супутньої базової терапії до моменту проведення другого етапу операції. Середній час між проведенням паліативної операції зі створення шунта і першим введенням досліджуваного препарату становив 20 днів. Приблизно 88 % пацієнтів одночасно отримували АСК (від 1 до 23 мг/кг/на добу). Достовірних відмінностей між групами з досягнення первинної комбінованої кінцевої точки, яка складалася з випадків летальних наслідків, тромбозу шунта або проведення хірургічного втручання на серці до 120 дня життя після виникнення події, спричиненої тромбозом, не спостерігалося і становило 89 [19,1 %] у групі клопідогрелю і 90 [20,5 % ] у групі плацебо (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Найчастішою побічною реакцією як у групі клопідогрелю, так і у групі плацебо був розвиток кровотечі, проте достовірних відмінностей між групами у частоті її виникнення виявлено не було. Під час подальшого довгострокового періоду спостереження за побічними явищами 26 пацієнтів, у яких шунт залишався на момент досягнення 1-річного віку, отримували клопідогрель до досягнення 18-місячного віку. Під час цього періоду спостереження профіль безпеки препарату не змінювався.
У дослідженнях CLARINET і PICOLO використовувався відновлений розчин клопідогрелю. У дослідженні із вивчення відносної біодоступності у дорослих відновлений розчин клопідогрелю продемонстрував аналогічний ступінь і трохи вищу швидкість абсорбції основного циркулюючого (неактивного) метаболіту порівняно із зареєстрованою таблетованою формою препарату.
Фармакокінетика.
Всмоктування . Після перорального прийому разової та багаторазових кратних доз 75 мг на добу клопідогрель швидко всмоктується. Середні пікові концентрації у плазмі незміненого клопідогрелю (близько 2,2-2,5 нг/мл після однократної дози 75 мг перорально) досягалися приблизно через 45 хв після прийому дози. Абсорбція становить не менше 50 % за даними екскреції метаболітів клопідогрелю із сечею.
Розподіл. Клопідогрель та основний (неактивний) метаболіт, що циркулює в крові, in vitro оборотно зв'язуються з білками плазми людини (98 % і 94 % відповідно). Цей зв'язок залишається ненасичуваним in vitro у межах широкого діапазону концентрацій.
Метаболізм. Клопідогрель екстенсивно метаболізується у печінці. In vitro та in vivo існує два основних шляхи його метаболізму: один відбувається з участю естераз та призводить до гідролізу з утворенням неактивного похідного карбонової кислоти (яке становить 85 % від усіх метаболітів, що циркулюють у плазмі), а до іншого залучені ферменти системи цитохрому P450. Спочатку клопідогрель перетворюється на проміжний метаболіт 2-оксо-клопідогрель. У результаті подальшого метаболізму 2-оксо-клопідогрелю утворюється тіолове похідне – активний метаболіт. In vitro цей метаболічний шлях опосередкований ферментами CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 та CYP2B6. Активний метаболіт клопідогрелю (тіолове похідне), який був виділений in vitro , швидко та незворотно зв'язується з рецепторами на тромбоцитах, тим самим перешкоджаючи агрегації тромбоцитів.
Виведення. Через 120 годин після прийому внутрішньо міченого 14 C-клопідогрелю у людини приблизно 50 % мітки виводилося із сечею і близько 46 % із калом. Після перорального прийому разової дози 75 мг період напіввиведення клопідогрелю становить близько 6 годин. Період напіввиведення основного (неактивного) метаболіта, що циркулює в крові, становить 8 годин після однократного і багатократного застосування препарату.
Фармакогенетика. CYP2C19 бере участь в утворенні як активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелю. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю та антитромбоцитарні ефекти, за даними вимірювання агрегації тромбоцитів ex vivo , відрізняються залежно від генотипу CYP2C19.
Алель CYP2C19*1 відповідає повністю функціонуючому метаболізму, тоді як алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 відповідають нефункціонуючому метаболізму. Алелі CYP2C19*2 та CYP2C19*3 є відповідальними за більшість алелей, що ослаблюють функцію, у пацієнтів європеоїдної (85 %) та монголоїдної (99 %) рас зі зниженим метаболізмом. Інші алелі, асоційовані з відсутнім або ослабленим метаболізмом, зустрічаються значно рідше. До них належать CYP2C19*4, *5, *6, *7, та *8. Пацієнт зі зниженим метаболізмом має два нефункціональних алелі, як зазначено вище. Згідно із опублікованими даними генотипи CYP2C19, які відповідають зниженому метаболізму, зустрічаються у 2 % пацієнтів європеоїдної раси, 4 % пацієнтів негроїдної раси та 14 % пацієнтів китайської національності. Зараз існують тести, які дозволяють визначити генотип CYP2C19.
У перехресному дослідженні з участю 40 здорових осіб, по 10 у кожній з чотирьох груп, що відповідають певному типу метаболізму CYP2C19 (надшвидкий, інтенсивний, проміжний та знижений) оцінювалася фармакокінетика та антитромбоцитарні ефекти при застосуванні дози 300 мг із подальшим прийомом дози 75 мг на добу, а також дози 600 мг із подальшим прийомом дози 150 мг на добу. Кожен із цих видів лікування застосовувався в цілому впродовж 5 днів (до досягнення стабільного стану). Не було виявлено суттєвих відмінностей у показниках концентрації активного метаболіту у крові та середніх показниках пригнічення агрегації тромбоцитів (ПАТ) між особами із надшвидким, інтенсивним та проміжним метаболізмом. В осіб зі зниженим метаболізмом концентрація активного метаболіту у крові зменшилася на 63-71 % порівняно з особами з інтенсивним метаболізмом. Після застосування режиму дозування 300 мг /75 мг антитромбоцитарні ефекти в осіб зі зниженим метаболізмом були менш вираженими, при цьому середній показник ПАТ (5 мкМ АДФ) становив 24 % (24 години) і 37 % (день 5), порівняно з ПАТ 39 % (24 години) і 58 % (день 5) у осіб з інтенсивним метаболізмом та 37 % (24 години) і 60 % (день 5) у осіб із проміжним метаболізмом. Коли особам зі зниженим метаболізмом застосовували режим дозування 600 мг/150 мг, концентрація активного метаболіту у крові була вищою, ніж при застосуванні режиму дозування 300 мг/75 мг. Крім того, показники ПАТ становили 32 % (24 години) і 61 % (День 5), які були вищими, ніж у осіб зі зниженим метаболізмом, що отримували дози 300 мг/75 мг, та подібними до показників, отриманих у інших групах, виділених залежно від типу метаболізму CYP2C19, при застосуванні режиму дозування 300 мг/75 мг. За результатами досліджень клінічних ефектів належний режим дозування для цієї групи пацієнтів не був визначений.
Аналогічно до результатів, наведених вище, у мета-аналізі 6 досліджень, який враховував показники рівноважного стану 335 пацієнтів, які отримували клопідогрель, було продемонстровано, що концентрація активного метаболіту у крові зменшилася на 28 % у осіб з проміжним метаболізмом і на 72 % у осіб зі зниженим метаболізмом; інгібування агрегації тромбоцитів (5 мкМ АДФ) також зменшилося, при цьому різниця у показниках ПАТ становила 5,9 % та 21,4 % відповідно порівняно з особами з інтенсивним метаболізмом.
Вплив генотипу CYP2C19 на клінічні результати у пацієнтів, які отримували клопідогрель, у ході проспективних, рандомізованих контрольованих випробувань не вивчався. Проте було проведено цілу низку ретроспективних аналізів з метою оцінки цього ефекту у пацієнтів, які отримували клопідогрель, для яких існують результати генотипування: CURE (n = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-ТІМI 28 (n = 227), TRITON-T1MI 38 (n = 1477), і ACTIVE-A-(n = 601). Крім того, існують результати кількох опублікованих когортних досліджень.
У ході аналізу TRITON‑TIMI 38 та 3 когортних досліджень (Collet, Sibbing, Giusti) комбінована група, яка складалася з осіб із проміжним та зниженим метаболізмом, мала значно вищі показники частоти виникнення серцево-судинних подій (летальний наслідок, інфаркт міокарда та інсульт) або тромбозу стентів, ніж особи із інтенсивним метаболізмом.
У ході аналізу CHARISMA та одного когортного дослідження (Simon) в осіб зі зниженим метаболізмом спостерігалася підвищена частота виникнення подій порівняно з особами з інтенсивним метаболізмом.
У аналізах CURE, CLARITY, ACTIVE-A та в одному з когортних досліджень (Trenk) частота виникнення серцево-судинних подій достовірно не відрізнялася залежно від особливостей метаболізму.
Жоден із цих аналізів не включав достатньої кількості пацієнтів для того, щоб можна було виявити різницю у клінічних результатах у пацієнтів зі зниженим метаболізмом.
Особливі категорії пацієнтів. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю не досліджувалася у нижчезазначених особливих категорій пацієнтів.
Ниркова недостатність. Після регулярного застосування 75 мг клопідогрелю на добу пацієнтами із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 5-15 мл/на хвилину) інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було менш вираженим (25 %) порівняно із таким же ефектом у здорових добровольців, а час кровотечі був подовжений майже так само, як і у здорових добровольців, які отримували 75 мг клопідогрелю на добу. Клінічна переносимість була хорошою в усіх пацієнтів.
Печінкова недостатність. Після регулярного прийому 75 мг клопідогрелю на добу впродовж 10 днів пацієнтами із тяжкою печінковою недостатністю інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було таким самим, як і у здорових добровольців. Середнє подовження часу кровотечі також було однаковим в обох групах.
Расова приналежність. Поширеність алелей CYP2C19, які спричиняють проміжну та слабку метаболічну активність CYP2C19, відрізняється залежно від расової/етнічної приналежності (див. розділ «Фармакогенетика»). Існують обмежені дані стосовно пацієнтів монголоїдної раси, які дають змогу оцінити клінічне значення генотипування цього CYP з точки зору клінічних результатів.
Доклінічні дані з безпеки. Побічними ефектами, що найчастіше спостерігалися під час доклінічних досліджень на щурах та мавпах-бабуїнах, були зміни з боку печінки. Вони з'являлися при введенні доз, що майже у 25 разів перевищували концентрації, які спостерігаються у людини при клінічному застосуванні дози 75 мг клопідогрелю на добу, і були наслідком дії препарату на ферменти, що беруть участь у печінковому метаболізмі. При застосуванні у людини терапевтичних доз клопідогрелю жодного впливу на ферменти, що беруть участь у печінковому метаболізмі, не спостерігався.
При введенні високих доз клопідогрелю щурам та мавпам-бабуїнам спостерігалася погана шлункова переносимість препарату (виникав гастрит, ерозивне ураження шлунка та/або блювання).
При введенні клопідогрелю мишам впродовж 78 тижнів та щурам впродовж 104 тижнів у дозах до 77 мг/кг на добу (що майже у 25 разів перевищує концентрації, які спостерігаються у людини при клінічному застосуванні дози 75 мг/на добу) не отримано жодних доказів канцерогенної дії препарату.
Було проведено цілий ряд досліджень генотоксичності клопідогрелю в умовах in vitro та in vivo , однак вони не виявили жодної генотоксичної дії препарату.
Клопідогрель не впливав на репродуктивну функцію самців та самиць щурів, а також не чинив тератогенної дії ні у щурів, ні у кролів. При введенні самицям щурів у період лактації клопідогрель призводив до незначної затримки розвитку потомства. Спеціальні фармакокінетичні дослідження з радіоактивноміченим клопідогрелем довели, що початкова речовина та її метаболіти проникають у грудне молоко. Отже, не можна виключати як безпосереднього впливу препарату на потомство (незначна токсична дія), так і опосередкованого впливу (внаслідок погіршення смакових якостей молока).
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості : рожевого кольору, круглі, злегка опуклі таблетки, вкриті оболонкою, з гравіюванням «75» з одного боку та «1171» − з іншого.
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати в оригінальній упаковці.
Упаковка. № 14 (14х1); 28 (14x2); 56 (14x4): по 14 таблеток у блістері, по 1, або 2, або 4 блістери у картонній коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. Санофі Вінтроп Індастріа, Франція/Sanofi Winthrop Industrie, France.
Місцезнаходження. 1, ру де ля Вірж АМБАРЕ ЕТ ЛАГРАВ 33565 – КАРБОН БЛАН Седекс, Франція/1, rue de la Vierge AMBARES ET LAGRAVE 33565 – CARBON BLANC Cedex, France.
КЛОПИДОГРЕЛ
Нажмите на одно или несколько действующих веществ для поиска аналогов по составу.
Аналоги - препараты, имеющие то же международное непатентованое наименование.
В аптеке бывают лекарства-аналоги.
Мы поможем Вам ознакомится с информацией и подобрать лекарства, если препарат проходит перерегистрацию или снят с производства.
Дорогостоящий препарат иногда можно заменить более дешевым аналогом.
Для замены препарата на аналог обязательно проконсультируйтесь с врачем или провизором.
Можно найти, отсортировать препараты низких цен. Могут отличаться дозы действующих веществ.
Список отзывов пуст
Добавить отзыв
Казахстан, Грузия, Турция, Польша, Европа