Личный кабинет
ПРАДАКСА капс. тверд. 150 мг блистер №60
rx
Код товара: 174134
Производитель: Boehringer Ingelheim (Германия)
12 500,00 RUB
в наличии
Цена и наличие актуальны на: 27.04.2024
поиск медикаментов, лекарства, таблеток
- Внешний вид товара может отличаться от товара на сайте.
- Информация о производителе на сайте может отличаться от реальной.
- Информация предоставлена с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению.
- Самолечение может быть опасным для Вашего здоровья! Перед применением, проконсультируйтесь с врачом!
Инструкция
Для медицинского использования препарата
Pradaxa.
Pradaxa.
Место хранения:
Активный ингредиент: дабигатран в этничевом виде;
1 капсула содержит 150 мг дабигаранского этэксилата в виде мезилата;
Вспомогательные вещества: акация, кислотные вина, гипромелоза, диметикон, тальк, гидроксипропилцеллюлоза; Капсульная оболочка: каррагенан (E 407), хлорид калия, диоксид титана (E 171), индикатор (E 132), желтая мера (E 110), гипромелоза, очищенная вода; Надпись на капсуле черных чернил чернил SW -9008: Shalac , изопропиловый спирт, железный спирт, черный оксид (E 172), очищенная вода, пропиленгликоль (E 1520), этиловый спиртный алкоголь, концентрированный раствор аммония, гидроксид калия.
Лекарственная форма. Капсулы твердые.
Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические агенты. Прямые ингибиторы тромбина.
ATC B01A E07 код.
Клинические характеристики.
Показания .
Предотвращение инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с негиаладанным предсердитором фибрилляцией (NFP) с одним или несколькими факторами риска, такими как: передано
Инсульт или переходная ишемическая атака (TIA), возраст ≥ 75 лет, сердечная недостаточность (New York Cardioologists (NAK), класс ≥ II), диабет или артериальная гипертензия.
Лечение тромбоз глубокого вена (TGV) и легкой эмболии (LE) и профилактики рецидивирующих THP и LE у взрослых.
Противопоказание.
- Повышенная чувствительность к дабигатране или дабигатране этемксилату или к любому из ингредиентов препарата.
- Сложные нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл / мин) (см. «Способ применения и доза»).
- Активное клинически значимое кровотечение.
- Ущерб или состояние, которое считается значительным фактором риска значительного кровотечения, в частности текущей или недавней болезни желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавнего повреждения основного или спинного мозга, хирургическая операция на позвоночнике Шнур или офтальмологическая хирургическая операция, недавние интрацеребральные кровотечения, известное или предполагаемое расширение пищевода варикозное сосудистое, аэтериовенозные пороки развития, сосудистые аневризмы или значительные внутриклеточные или внутрирецеребные сосудистые патологии.
- Одновременное использование любого антикоагуляционного препарата, такого как нертирка гепарина (NFG), низкомолекулярных гепаринов (эноксапарин, дальтопарин и т. Д.), Деривативы гепарина (Fondaporinux и т. Д.), Оральные антикоагулянты (Warfarin, rivaroxaban, apixaban и т. Д.) Кроме того, если в случае перехода от или антикоагулянтной терапии (см. «Способ применения и дозы») или когда NFG используется в дозах, необходимых для поддержания открытого центрального венозного или артериального катетера (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими типами взаимодействия. ").
- Нарушение функции печени или заболевания печени, которые могут повлиять на выживание.
- Одновременное использование системного кетоконазола, циклоспорина, андраконазола и доктораронарона (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия»).
- Искусственный сердечный клапан, который требует антикоагулянтной терапии.
Способ применения и доза.
Дозировка (INFP, THV / LE).
Профилактика инсультирования и системной эмболии у взрослых пациентов с берчаркой атриума без клапана с одним или несколькими факторами риска (предотвращение INFP).
Рекомендуемая доза препарата составляет 300 мг - 1 капсула 150 мг 2 раза в день. Лечение должно быть долгосрочным.
Лечение тромбоз глубокого вен (TGV) и легкой эмболии (LE) и профилактики рецидивирования TGV и LE у взрослых.
Рекомендуемая доза препарата составляет 300 мг - 1 капсула 150 мг 2 раза в день - после пятидневной терапии парентерального антикоагулянта. Продолжительность лечения должна определяться индивидуально после тщательной оценки лечения и риска кровотечения (см. Раздел «Противопоказания»). Краткосрочное лечение (не менее 3 месяцев) должно основываться на временных факторах риска (таких как недавняя операция, травма, иммобилизация), а также долгосрочное лечение должно основываться на постоянных факторах риска или идиопатическим TGV или LE.
Предотвращение Infp, thv / le
Для следующих групп пациентов рекомендуемое суточное пособие PRADAX составляет 220 мг - 1 капсула 110 мг 2 раза в день:
- пациенты в возрасте 80 лет;
- Пациенты, которые используют верпамил одновременно.
Для следующих групп пациентов рекомендуемое суточное пособие в Pradax 300 мг или 220 мг определяется на основе индивидуальной оценки тромбоэмболического риска и риска кровотечения:
- пациенты в возрасте 75-80 лет;
- Пациенты с умеренной почечной недостаточностью;
- Пациенты с гастритом, эзофагитом или гастроэзофагеальным рефлюксом;
- другие пациенты с повышенным риском кровотечения.
Для THV / L рекомендуется использовать 220 мг Pradoxks - 1 капсула 110 мг 2 раза в день, эта доза основана на фармакокинетическом и фармакодинамическом анализе и не исследована в клинических условиях.
Видеть Информация, приведенная ниже и разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия», «Фармакодинамика» и фармакокинетика.
В случае нетерпимости Дабигатрана пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленной консультации с врачом к переходу к альтернативной приемлемой терапии для предотвращения инсульта и системной нагрузки в неподвижность и для лечения глубоких вен и эмболии легких.
Пациенты пожилых людей (предотвращение информации, THV / LE).
Пациенты в возрасте от 75 до 80 лет должны применять суточную дозу 300 мг - 1 капсула 150 мг 2 раза в день. В случае, если риск тромбоэмболии ниже, и риск кровотечения выше, по усмотрению доктора, доза 220 мг - 1 капсула 110 мг 2 раза в день (см. Раздел «Особенности применения») быть установленным индивидуально.
Пациенты в возрасте 80 лет должны применять суточную дозу 220 мг - 1 капсула 110 мг 2 раза в день, поскольку в этой группе пациентов увеличивается риск кровотечения.
Поскольку почечная недостаточность у пожилых людей (> 75 лет) может быть часто, до начальной терапии, Pradax, функция почек должна оцениваться путем расчета клиренса креатинина (CRCL) для исключения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CRCL <30 мл / мин). Пациенты, использующие препараты Pradax, должны быть оценены по почечной функции, по крайней мере, раз в год или чаще, если необходимо в определенных клинических ситуациях, если ожидается, что функция почек может уменьшиться или ухудшаться (например, в гиповолемии, обезвоживание, совместимое приложение с определенными лекарствами и т. Д.) (См. Разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «фармакокинетика»).
Пациенты с риском кровотечения (предотвращение информации, THV / LE).
Пациенты с повышенным риском кровотечения (см. Разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействий», «Фармакокинетика») следует тщательно контролировать клинически (относительно признаков кровотечения или анемии). Коррекция дозы возможна решением врача после оценки потенциальных преимуществ и рисков для каждого пациента. Тест на коагуляцию (см. «Особенности») может помочь идентифицировать пациентов с повышенным риском кровотечения, вызванного чрезмерным воздействием Дабигаранского. Если чрезмерное воздействие Дабигатрана в высоком риске кровотечений пациентов, доза 220 мг рекомендуется для 1 капсулы 110 мг 2 раза в день. В случае клинически значимого кровотечения следует прекратить лечение.
Пациенты с гастритом, эзофагитом или газообразным рефлюксным рефлюксом могут быть назначены доза 220 мг до 1 капсулы 110 мг 2 раза в день - благодаря повышенному риску массивного желудочно-кишечного кровотечения (см. Раздел «Особенности применения»).
Оценка функции почек (предотвращение информации, THV / LE).
Для всех пациентов
- Перед началом терапии функция препарата PRADAX должна оцениваться путем расчета клиренса креатинина для исключения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CrCl <30 мл / мин) (см. Разделы «Противопоказания», «Особенности» и «фармакокинетика»). Препарат Прадяк противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек.
- Функция почек должна оцениваться, если есть подозрение в ухудшении функции почек во время терапии (например, в гиповолемии, обезвоживании и совместимом применении с определенными лекарствами).
Дополнительные требования для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью и пациентами в возрасте 75 лет:
- Во время терапии Pradax должен оценить функцию почек не реже одного раза в год или чаще, если необходимо в определенных клинических ситуациях, если ожидается, что функция почек может уменьшиться или ухудшаться (например, в гиповолемии, обезвоживание, совместимое приложение с определенным лекарства и т. Д.).
Способ, используемый для оценки функции почек (CRCL в мл / мин) во время клинического развития PRADAX - это метод талисмана (показан ниже).
- Для креатинина в μMol / l:
1,23 × (140-е место ] ) × Вес тела [ кг ] × (0,85 для женщин)
Плазма для креатинина [мкмоль / л]
- Для креатинина в мг / дл:
(140˗ВИК [ лет ] ) × Вес тела [ кг ] × (0,85 для женщин)
72 × Плазменный креатинин [мг / дл]
Этот метод рекомендуется для оценки пациентов CRCL перед началом и во время Pradax.
Специальные группы пациентов.
Нарушение функции почек (предотвращение информации, THV / LE).
Лечение пациентов с тяжелой почечной функцией (клиренс креатинина <30 мл / мин) сопровождается (см. Раздел «Противопоказания»).
Пациенты с небольшими расстройствами функции почек (клиренс креатинина 50-≤ 80 мл / мин) коррекция дозы не требуется. Для пациентов с умеренными расстройствами функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл / мин) рекомендуемая доза составляет 300 мг - 1 капсула 150 мг 2 раза в день. Однако для пациентов с высоким риском кровотечения снижение дозы Pradax до 220 мг - 1 капсула 110 мг 2 раза в день (см. Разделы «Особенности применения» и «фармакокинетика»). Для пациентов с ухудшением почечной недостаточности рекомендуется тщательное клиническое наблюдение.
Одновременное использование препарата PRADAX с ингибиторами R-гликопротеина из легкого для умеренного, например, с амиодароном, хинидин или верапамилом (предотвращение информации, THV / le).
Не нужно регулировать дозу при одновременном использовании с амиодароном или хинидин (см. Разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия», «Фармакокинетика»).
Пациенты, используемые в то же время, когда-то дабигаранский этксилат и верапамил, должны уменьшить дозу до 220 мг - 1 капсула 110 мг 2 раза в день (см. Разделы «Особенности применения» и «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими типами взаимодействия» ). В этом случае Pradax и Verapamil должны использоваться одновременно.
Вес тела (профилактика информации, THV / LE).
На основании имеющихся клинических и кинетических данных коррекция дозы не требуется (см. Раздел Фармакокинетики), но пациенты с весом тела <50 кг рекомендуется тщательный клинический контроль (см. Раздел «Особенности применения»).
Пол (профилактика информации, THV / LE).
Основываясь на существующих клинических и кинетических данных, коррекция дозы не требуется (см. Раздел Фармакокинетики).
Нарушение функции печени (профилактика Infp, THV / LE).
Пациенты с высоким уровнем ферментов печени, которые более чем в 2 раза превышали верхний предел нормы (VMN), были исключены из основных исследований. У таких пациентов нет опыта, поэтому использование препарата Pradax не рекомендуется для этой группы пациентов (см. Разделы «Особенности», фармакокинетика).
Переход от применения препарата Прадяк к парентеральному антикоагуляну (профилактика Infus, TGV / le).
Перед переходом от приема дабигаранского этэксилата к парентеральному антикоагуляну рекомендуется ждать 12 часов после получения последней дозы (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия»).
Переход от использования парентеральных антикоагулянтов к препарату Pradax (профилактика Infus, TGV / LE).
Перестаньте получать парентеральный антикоагулянт и принимая дабигаранский этксилат в течение 0-2 часов до вероятного использования альтернативной терапии или во время расторжения лечения в случае продолжения терапии (например, внутривенного нефрактального гепарина (см. Раздел «» Взаимодействие с другими лекарственными средствами продукты и другие виды взаимодействия "))).
Переход от применения препарата Pradax на антагонистов витамина К (AVK) (предотвращение информации, THV / LE).
Условия перехода к AVK на основе CRCL (клиренс креатинина):
- CRCL ≥ 50 мл / мин / мин, начало использования AVK - за 3 дня до суспензии дабигаранского этэксилата;
- CRCL ≥ 30 - <50 мл / мин, начало приложения AVK - за 2 дня до приостановки дабигаранского этнической точки зрения.
Поскольку Pradax может увеличить международное нормализованное отношение (МНВ), то МНВ лучше отражает эффект AVK всего через 2 дня после прекращения прадца. К этому времени MNV следует учитывать с осторожностью.
Переход от использования антагонистов витамина К (AVK) для применения препарата Pradax (профилактика Infus, TGV / le).
Использование антагонистов витамина К должно быть прекращено. Dabigatran Etexilate можно использовать в качестве международного нормализованного соотношения (MNV) составляет <2,0.
Cardioversion (предотвращение INFP, TH / LE).
Пациенты могут использовать дабигаранский этэксилат в кардиоверсии.
Пропущенная доза (профилактика информации, THV / LE).
Пропущенная доза Dabigatran Eethexilate может принимать за 6 часов до установленного времени применения следующей дозы. Если следующая доза используется менее чем за 6 часов, пропущенная доза не должна приниматься.
Способ применения (профилактика Infp, thv / le).
Капсула может быть взята независимо от еды. Капсула должна проглатываться в целом, выпивая стакан воды, чтобы облегчить вход в желудок. Пациентам следует предупредить, что невозможно открыть капсулу, потому что она может увеличить риск кровотечения (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Неблагоприятные реакции.
В целом, 22% пациентов с фибрилляцией предсердий, которым лечили, чтобы предотвратить инсульт и системную эмболизм (долгосрочное лечение более 3 лет), у 14% пациентов, получавших глубокие вены и эмболь легких, и 15% пациентов, леченных для предотвращения TGV и Le., Были побочные реакции.
Наиболее распространенной побочной реакцией было кровотечение, наблюдалось примерно в 16,5% пациентов с фибрилляцией предсердий, которым лечили, чтобы предотвратить ход и системную эмболизм, а у 14,4% пациентов, получавших Thv / L. Поскольку группы пациентов с тремя признаками не сопоставимы, и случаи кровотечения распределяются органами, кратковременными характеристикой массивного и любого кровотечения делится по показаниям и приведено в таблице 2 и таблице 3.
Хотя частота клинических исследований была низкой, также может происходить массовое или сильное кровотечение, в зависимости от локализации, вызывает потерю инвалидности, угрожающих условий или смертельных последствий.
Таблица 1 показывает неблагоприятные реакции, обнаруженные у пациентов во время изучения инсульта и системной эмболии и лечения и профилактики глубоких вен и эмболии легких, в соответствии с органами и частотными системами. Частота определяется как: очень часто
(≥ 1/10), часто (≥ 1/100 ˗ <1/10), нечасто (≥ 1/1000 ˗ <1/100), редко (≥1 / 10000 ˗ <1/1000), очень редко (1 / 10000), неизвестно (не может быть установлено в существующих данных).
(≥ 1/10), часто (≥ 1/100 ˗ <1/10), нечасто (≥ 1/1000 ˗ <1/100), редко (≥1 / 10000 ˗ <1/1000), очень редко (1 / 10000), неизвестно (не может быть установлено в существующих данных).
Таблица 1
Класс органов / Боковая реакция | Предотвращение инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий | Лечение и профилактика глубокой вен тромбоз / легочной эмболии | |
По системе крови и лимфатической системе | |||
анемия | довольно часто | не часто | |
Снижение уровня гемоглобина | не часто | неизвестный | |
тромбоцитопения | не часто | редко | |
уменьшение гематокрита | редко | неизвестный | |
Со стороны иммунной системы | |||
гиперчувствительность | не часто | не часто | |
сыпь | не часто | не часто | |
зуд | не часто | не часто | |
анафилактические реакции | редко | редко | |
ангионевротический отек | редко | редко | |
Парус | редко | редко | |
бронхоспазм | неизвестный | неизвестный | |
По нервной системе | |||
внутричерепное кровоизлияние | не часто | редко | |
Сосудистой системой | |||
гематома | не часто | не часто | |
кровоизлияние | не часто | не часто | |
Из дыхательной системы, груди и средостения | |||
носовое кровотечение | довольно часто | довольно часто | |
Гулять с крови | не часто | не часто | |
От пищеварительной системы | |||
желудочно-кишечное кровотечение | довольно часто | довольно часто | |
боль в животе | довольно часто | не часто | |
диарея | довольно часто | не часто | |
диспепсия | довольно часто | довольно часто | |
тошнота | довольно часто | не часто | |
ректальное кровотечение | не часто | довольно часто | |
Геморроя кровотечение | не часто | не часто | |
Желудочно-кишечная язва | не часто | не часто | |
гастроэзофагит | не часто | не часто | |
Гастроэзофагеальный рефлюкс болезнь | не часто | не часто | |
рвота | не часто | не часто | |
дисфагия | не часто | редко | |
Гепатобилиарные нарушения | |||
Увеличение уровня Аланинаминотрансфераза | не часто | не часто | |
Увеличение уровня аспартатеминотрансфераза | не часто | не часто | |
Нарушение функции печени / отклонение от функции печени | не часто | не часто | |
Улучшение уровня печени энзимы | редко | не часто | |
гипербилирубинемия | редко | неизвестный | |
Со стороны кожи и подкожного волокна | |||
кровоизлияние на коже | довольно часто | довольно часто | |
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани | |||
Гемартроз | редко | не часто | |
Со стороны системы мочи | |||
Урогенатное кровотечение, включая гемитивный | довольно часто | довольно часто | |
Общие расстройства | |||
кровоизлияние на месте инъекции | редко | редко | |
крововилив у місці введення катетера | рідко | рідко | |
Ушкодження та ускладнення при проведенні процедур | |||
травматичний крововилив | рідко | нечасто | |
крововилив у місці розрізу | рідко | рідко | |
Кровотеча.
Запобігання інсульту та системній емболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь з одним або більше фактором ризику.
У таблиці 2 наведено дані про випадки кровотеч від масивних до будь-яких кровотеч у провітальних дослідженнях запобігання інсульту та системній емболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь.
Таблиця 2
Дабігатрану етексилат 110 мг 2 рази на день | Дабігатрану етексилат 150 мг 2 рази на день | Варфарин | |
Кількість рандомізованих пацієнтів | 6015 | 6076 | 6022 |
Масивна кровотеча | 342 (2,87 %) | 399 (3,32 %) | 421 (3,57 %) |
внутрішньочерепна кровотеча | 27 (0,23 %) | 38 (0,32 %) | 90 (0,76 %) |
шлунково-кишкова кровотеча | 134 (1,14 %) | 186 (1,57 %) | 125 (1,07 %) |
летальна кровотеча | 23 (0,19 %) | 28 (0,23 %) | 39 (0,33 %) |
Незначна кровотеча | 1566 (13,16 %) | 1787 (14,85 %) | 1931 (16,37 %) |
Будь-яка кровотеча | 1754 (14,74 %) | 1993 (16,56 %) | 2166 (18,37 %) |
Масивні кровотечі визначалися за одним з нижчезазначених критеріїв:
кровотеча, пов'язана зі зниженням рівня гемоглобіну до 20 г/л або яка призводить до трансфузії щонайменше 2 одиниць крові чи осаджених еритроцитів;
симптоматична кровотеча у критичній ділянці або в органі: внутрішньоочна, внутрішньо-черепна, інтраспінальна або внутрішньом'язова з підвищенням тиску в будь-якій анатомічній порожнині, ретроперитонеальна, інтраартикулярна або перикардіальна кровотеча.
Масивні кровотечі класифікувалися як загрозливі для життя, якщо вони задовольняли один з таких критеріїв: летальна кровотеча; симптоматична внутрішньочерепна кровотеча; зниження рівня гемоглобіну до 50 г/л; трансфузія щонайменше 4 одиниць крові або осаджених еритроцитів; кровотеча, пов'язана з артеріальною гіпотензією, що потребує застосування внутрішньовенних інотропних засобів; кровотеча, що потребує хірургічного втручання.
Клінічні переваги дабігатрану відносно запобігання інсульту та системній емболії та знижений ризик внутрішньомозкової кровотечі порівняно з такими при застосуванні варфарину зафіксовані в індивідуальних субгрупах, наприклад за нирковою недостатністю, віком, одночасним застосуванням інших лікарських засобів, таких як антитромбоцитарні засоби або інгібітори Р-gp. Тоді як певна субгрупа пацієнтів має підвищений ризик масивної кровотечі при застосуванні антикоагулянтів, надмірний ризик кровотечі для дабігатрану можливий внаслідок шлунково-кишкової кровотечі, типової протягом 3-6 місяців після початку терапії дабігатрану етексилатом.
Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) і легеневої емболії (ЛЕ) та запобігання рецидивуючому ТГВ та ЛЕ у дорослих (ТГВ/ЛЕ).
У таблиці 3 наведено дані щодо випадків кровотеч, які спостерігалися у ході об'єднаних основних досліджень з лікування ТГВ/ЛЕ. В об'єднаних дослідженнях початкові кінцеві точки безпеки масивних кровотеч, масивних або клінічно значущих кровотеч та будь-яких кровотеч були значущо нижчими порівняно з такими при застосуванні варфарину при номінальному рівні альфа 5 %.
Таблиця 3
Дабігатрану етексилат, 150 мг 2 рази на день | Варфарин | Відношення ризику порівняно із застосуванням варфарину (95 % довірчого інтервалу) | |
Кількість пацієнтів, включених в аналіз безпеки | 2456 | 2462 | |
Масивні кровотечі | 24 (1,0 %) | 40 (1,6 %) | 0,60 (0,36; 0,99) |
внутрішньочерепна кровотеча | 2 (0,1 %) | 4 (0,2 %) | 0,50 (0,09; 2,74) |
масивна шлунково-кишкова кровотеча | 10 (0,4 %) | 12 (0,5 %) | 0,83 (0,36; 1,93) |
кровотеча, небезпечна для життя | 4 (0,2 %) | 6 (0,2 %) | 0,66 (0,19; 2,36) |
Масивна кровотеча/клінічно значуща кровотеча | 109 (4,4 %) | 189 (7,7 %) | 0,56 (0,45; 0,71) |
Будь-яка кровотеча | 374 (14,4 %) | 503 (20,4 %) | 0,67 (0,59; 0,77) |
Будь-яка шлунково-кишкова кровотеча | 70 (2,9 %) | 55 (2,2 %) | 1,27 (0,90; 1,82) |
Кровотечі для обох методів лікування були оцінені після першого застосування дабігатрану етексилату або варфарину після закінчення парентеральної терапії (тільки період перорального лікування). Включає всі випадки кровотеч, які спостерігалися протягом застосування дабігатрану етексилату. Для варфарину було включено всі випадки кровотеч, за винятком тих, які спостерігалися протягом перехідного періоду з парентеральної терапії на варфарин.
Масивні кровотечі визначали відповідно до рекомендацій Міжнародної Спільноти Тромбозів та Гемостазу. Кровотечі були класифіковані як масивні у разі відповідності одному з таких критеріїв:
- летальна кровотеча;
- симптоматична кровотеча в критичних зонах та органах, така як внутрішньочерепна, інтраспінальна, внутрішньоочна, забрюшинна, внутрішньосуглобова, перикардіальна, внутрішньом'язова з синдромом здавлювання. Для того щоб кровотеча в критичних зонах та органах була класифікована як масивна, її необхідно оцінювати за симптоматичними клінічними проявами;
- кровотеча спричиняє падіння рівня гемоглобіну до 20 г/л (1,24 ммоль/л) або більше або призводить до трансфузії 2 або більше одиниць крові або еритроцитів.
У таблиці 4 наведено дані щодо випадків кровотеч, які спостерігалися у ході об'єднаних основних досліджень профілактики ТГВ/ЛЕ. Деякі кровотечі були значущо нижчими порівняно з такими при застосуванні варфарину при номінальному рівні альфа 5 %.
Таблиця 4
Дабігатрану етексилат, 150 мг 2 рази на день | Варфарин | Відношення ризику порівняно із застосуванням варфарину (95 % довірчого інтервалу) | |
Кількість пацієнтів, включених в аналіз безпеки | 1430 | 1426 | |
Масивні кровотечі | 13 (0,9 %) | 25 (1,8 %) | 0,54 (0,25; 1,16) |
внутрішньочерепна кровотеча | 2 (0,1 %) | 4 (0.3 %) | Не розраховано* |
масивна шлунково-кишкова кровотеча | 4 (0,3 %) | 8 (0,5 %) | Не розраховано* |
кровотеча, небезпечна для життя | 1 (0,1 %) | 3 (0,2 %) | Не розраховано* |
Масивна кровотеча/клінічно значуща кровотеча | 80 (5,6 %) | 145 (10,2 %) | 0,55 (0,41; 0,72) |
Будь-яка кровотеча | 278 (19,4 %) | 373 (26,2 %) | 0,71 (0,61; 0,83) |
Будь-яка шлунково-кишкова кровотеча | 45 (3,1 %) | 32 (2,2 %) | 1,39 (0,87; 2,20) |
* Відношення ризику не оцінювали, оскільки не виявлено випадків ні в одній з груп пацієнтів.
У таблиці 5 наведено дані щодо випадків кровотеч, які спостерігалися у ході основного дослідження з профілактики ТГВ/ЛЕ. Рівень комбінації масивних кровотеч/клінічно значущих кровотеч та рівень будь-яких кровотеч були значущо нижчими при номінальному рівні альфа 5 % порівняно з такими у пацієнтів, які отримували плацебо, та пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат.
Таблиця 5
Дабігатрану етексилат, 150 мг 2 рази на день | Плацебо | Відношення ризику порівняно із застосуванням варфарину (95 % довірчого інтервалу) | |
Кількість пацієнтів, включених в аналіз безпеки | 684 | 659 | |
Масивні кровотечі | (0,3 %) | 0 | Не розраховано* |
внутрішньочерепна кровотеча | 0 | 0 | Не розраховано* |
масивна шлунково-кишкова кровотеча | 2 (0,3 %) | 0 | Не розраховано* |
кровотеча, небезпечна для життя | 0 | 0 | Не розраховано* |
Масивна кровотеча/клінічно значуща кровотеча | 36 (5,3 %) | 13 (2,0 %) | 2,69 (1,43; 5,07) |
Будь-яка кровотеча | 72 (10,5 %) | 40 (6,1 %) | 1,77 (1,20; 2,61) |
Будь-яка шлунково-кишкова кровотеча | 5 (0,7 %) | 2 (0,3 %) | 2,38 (0,46; 12,27) |
* Відношення ризику не оцінювали, оскільки не виявлено випадків ні в одній з груп пацієнтів.
Інфаркт міокарда.
Запобігання інсульту та системній емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь з одним або більше фактором ризику.
Згідно з даними досліджень річний рівень інфаркту міокарда для дабігатрану етексилату був збільшений з 0,64 % (варфарин) до 0,82 % (дабігатрану етексилат, 110 мг 2 рази на добу) / 0,81 % (дабігатрану етексилат, 150 мг 2 рази на добу).
Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) і легеневої емболії (ЛЕ) та запобігання рецидивуючому ТГВ та ЛЕ у дорослих (лікування ТГВ/ЛЕ).
Згідно з данними досліджень вищий рівень інфаркту міокарда спостерігався у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, ніж у тих, хто отримував варфарин: 0,4 % та 0,2 % відповідно в короткотривалих дослідженях та 0,8% і 0,1 % у довготривалих дослідженнях.
Згідно з данними іншого дослідження, в якому порівнювали дабігатрану етексилат та плацебо, рівень інфаркту міокарда був 0,1% у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, та 0,2 % у пацієнтів, які отримували плацебо.
Передозування.
Дози дабігатрану етексилату, що перевищують рекомендовані, призводять до підвищення ризику кровотечі.
У випадку підозри на передозування тест на коагуляцію може допомогти визначити ризик кровотечі (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»). Калібрований кількісний тест або повторне вимірювання розведеного тромбінового тесту дозволяє передбачити час, коли визначені рівні дабігатрану будуть досягнені (див. розділ «Фармакологічні властивості»), також як додатковий захід можна розпочати діаліз.
Надмірна протидія згортанню може потребувати припинення лікування препаратом ПРАДАКСА. Не існує антидоту для дабігатрану етексилату чи дабігатрану. У разі геморагічних ускладнень лікування слід припинити та з'ясувати джерело кровотечі. Оскільки дабігатран виводиться, головним чином, нирками, то слід підтримувати адекватний діурез. Слід розглянути проведення відповідного лікування, наприклад хірургічного гемостазу чи відновлення об'єму циркулюючої крові.
Можна розглянути доцільність застосування концентрату активованого протромбінового комплексу (наприклад ФВІБА) або рекомбінантного фактора VIIа, або концентратів коагуляційних факторів ІІ, ІХ і Х. Існують деякі експериментальні дані щодо підтримки ролі зазначених агентів у реверсуванні антикоагуляційного ефекту дабігатрану, але дані щодо їх користі в клінічних проявах, а також можливого ризику відновлення симптомів тромбоемболії дуже обмежені. Коагуляційні тести можуть стати недостовірними після застосування запропонованих реверсивних агентів. Слід виявляти обережність при тлумаченні цих тестів. Також слід виявляти обережність при застосуванні концентратів тромбоцитів у випадках, коли присутня тромбоцитопенія або застосовувалися антитромбоцитарні лікарські засоби пролонгованої дії. Симптоматичне лікування проводять за рекомендаціями лікаря.
Консультація експерта з коагуляції може бути розглянута у випадку значної кровотечі (при наявності данного експерта).
Оскільки зв'язування з білками плазми низьке, дабігатран може виводитися за допомогою діалізу. Клінічний досвід щодо застосування діалізу обмежений.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Жінки репродуктивного віку / контрацепція у чоловіків та жінок. Жінкам репродуктивного віку слід уникати вагітності протягом лікування дабігатрану етексилатом.
Вагітність. Немає відповідних даних щодо застосування препарату ПРАДАКСА вагітним жінкам. Годування груддю. Немає клінічних даних щодо впливу дабігатрану на немовлят, яких годують груддю. Як застереження слід припинити годування груддю.
Фертильність. Немає даних щодо впливу на фертильність.
Діти.
Немає обгрунтування застосування ПРАДАКСИ педіатричним пацієнтам за показаннями: запобігання інсульту та системній емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь, лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та легеневої емболії (ЛЕ).
Особливості застосування.
Порушення функції печінки. Пацієнти з підвищеним рівнем ферментів печінки, що більше ніж у 2 рази перевищував ВМН, були виключені з клінічних досліджень. Через відсутність досвіду лікування прийом дабігатрану етексилату не рекомендований для цієї групи пацієнтів.
Ризик кровотечі. Дабігатрану етексилат слід з обережністю застосовувати при станах з високим ризиком кровотечі та у випадках одночасного застосування лікарських засобів, що впливають на гемостаз шляхом пригнічення агрегації тромбоцитів. Кровотеча може виникнути у будь-якому місці під час лікування дабігатраном. При зниженні рівня гемоглобіну та/або гематокриту з нез'ясованих причин чи зниженні артеріального тиску слід дослідити наявність кровотеч.
Такі фактори, як зниження ниркової функції (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв ), вік ≥ 75 років, низька маса тіла < 50 кг або одночасне застосування легких або помірних інгібіторів Р-gp (наприклад аміодарону, хінідину або верапамілу), пов'язані з підвищенням рівня дабігатрану в плазмі крові (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокінетика»).
Супутнє застосування тікагрелору підвищує експозицію дабігатрану і може показувати фармакодинамічні взаємодії, які можуть призвести до зростання ризику кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
У дослідженні щодо запобігання інсульту та системній емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь дабігатран був асоційований з високими рівнями масивних шлунково-кишкових кровотеч, які були статистично важливими при застосуванні дабігатрану 150 мг 2 рази на добу. Цей підвищений ризик спостерігався у пацієнтів літнього віку (≥ 75 років). Застосування ацетилсаліцилової кислоти, клопідогрелю або нестероїдних протизапальних лікарських засобів, як і присутність езофагіту, гастриту або гастроезофагеального рефлюксу, що потребує лікування інгібіторами протонної помпи або блокаторами гістаміну Н 2 , підвищують ризик кровотеч. Для цієї групи пацієнтів із фібриляцією передсердь слід розглянути застосування дози дабігатрану 220 мг – 110 мг 2 рази на добу – та дотримуватися рекомендацій щодо застосування, зазначених у розділі «Спосіб застосування і дози». Для запобігання шлунково-кишковим кровотечам може бути розглянута доцільність застосування інгібіторів протонної помпи.
Ризик кровотечі може збільшуватися у пацієнтів, які одночасно застосовують селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) або селективні інгібітори зворотного захоплення норепінефрину (СІЗЗН) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Рекомендовано ретельне спостереження (на предмет ознак кровотечі чи анемії) протягом лікування, особливо при поєднанні факторів ризику (див. розділ «Фармакодинаміка»). У таблиці 6 наведено фактори, які можуть підвищити ризик кровотечі. Також див. інформацію щодо протипоказань у розділі «Протипоказання».
Таблиця 6
Фармакодинамічні і кінетичні фактори | Вік ≥ 75 років |
Фактори підвищення рівня дабігатрану у плазмі крові | Значні :
Незначні:
|
Фармакодинамічні взаємодії |
|
Захворювання/процедури з ризиком кровотеч |
|
Пошкодження, стани, процедури та/або фармакологічна терапія (наприклад НПЗП, антиагрегаційними препаратами, СІЗЗС та СІЗЗН, див. розділ «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), що підвищують ризик значних кровотеч, потребують ретельної оцінки переваг та ризиків. ПРАДАКСУ слід застосовувати лише у випадку, коли переваги переважають ризики кровотеч.
ПРАДАКСА в цілому не потребує антикоагуляційного моніторингу. Однак визначення антикоагуляційного впливу, пов'язаного з дабігатраном, може бути корисним для запобігання надмірно високому розподілу дабігатрану за наявності додаткових факторів ризику. Тест МНВ (міжнародне нормалізоване відношення) є недостовірним у пацієнтів, які застосовують ПРАДАКСУ, також спостерігалися хибнопозитивні підвищення МНВ. Тому тест МНВ не слід проводити. Такі показники, як розведений тромбіновий час (рТЧ), час згортання крові (ЧЗК) та активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) можуть бути корисними, але тести не страндартизовані і результати слід інтерпретувати з обережністю (див. розділ «Фармакодинаміка»). У таблиці 7 наведено порогові нижні значення коагуляційного тесту, що можуть бути пов'язані з підвищеним ризиком кровотеч (див. розділ «Фармакодинаміка»).
Таблиця 7
Тест | Показання |
ІНФП, ТГВ/ЛЕ | |
рТЧ [нг/мл] | > 200 |
ЧЗК [х-кратна верхня межа норми] | > 3 |
АЧТЧ [х-кратна верхня межа норми] | > 2 |
МНВ | не потрібно проводити |
Пацієнти, у яких розвинулась гостра ниркова недостатність, повинні припинити застосування ПРАДАКСИ (див. розділ «Протипоказання»).
Обмежені дані щодо пацієнтів із масою тіла < 50 кг (див. розділ «Фармакокінетика»).
При виникненні тяжкої кровотечі слід припинити лікування та дослідити джерело кровотечі (див. розділ «Передозування»).
Лікарські засоби, які можуть посилювати ризик кровотечі, не слід застосовувати одночасно або слід застосовувати з обережністю при прийомі ПРАДАКСИ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Застосування фібринолітичних засобів для лікування гострого ішемічного інсульту.
Застосування фібринолітичних засобів для лікування гострого ішемічного інсульту може бути розглянуто, якщо результати аналізу рТЧ, ЕСТ або АЧТЧ не перевищують ВМН.
Взаємодія з індукторами Р-gp. Одночасне застосування індукторів Р-gp (таких як рифампіцин, екстракт звіробою (Звіробій продірявлений), карбамазепін або фенітоїн), як очікується, призведе до зниження рівня дабігатрану в плазмі крові. Слід уникати одночасного застосування із зазначеною групою лікарських засобів (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокінетика»).
Хірургічне та оперативне втручання. Пацієнти, які застосовують дабігатрану етексилат та переносять хірургічні або інвазивні процедури, мають підвищений ризик кровотечі. Тому хірургічне втручання може потребувати тимчасового припинення застосування дабігатрану етексилату. При тимчасовому припиненні лікування через втручання слід забезпечити моніторинг антикоагуляції. Кліренс дабігатрану у пацієнтів з нирковою недостатністю може зайняти більше часу (див. розділ «Фармакокінетика»). Слід дотримуватися обережності при будь-яких процедурах. У таких випадках тест на коагуляцію (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакодинаміка») може допомогти визначити, чи є порушення гемостазу.
Передопераційна фаза. У таблиці 8 наведено правила припинення лікування перед інвазивними або хірургічними процедурами.
Таблиця 8
Ниркова функція (кліренс креатиніну, мл/хв) | Передбачуваний період напіввиведення (год) | Припинення застосування дабігатрану до хірургічного втручання | |
Високий ризик кровотечі або значного оперативного втручання | Стандартний ризик | ||
≥ 80 | ~ 13 | за 2 доби | за 24 години |
≥ 50–< 80 | ~ 15 | за 2–3 доби | за 1–2 доби |
≥ 30–< 50 | ~ 18 | за 4 доби | за 2–3 доби (> 48 годин) |
За необхідності гострого втручання слід тимчасово припинити застосування дабігатрану етексилату. Оперативне втручання слід відкласти щонайменше на 12 годин після прийому останньої дози. Якщо оперативне втручання не можна відкласти, ризик кровотечі може збільшитись. Слід зважити ризик кровотечі та терміновості оперативного втручання (щодо кардіоверсії див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Спинномозкова анестезія/епідуральна анестезія/люмбальна пункція. Процедури, такі як спинномозкова анестезія, можуть потребувати повної гемостатичної функції.
Ризик появи спинномозкової чи епідуральної гематоми може підвищитись у випадках травматичної чи повторної пункції та подовженого післяопераційного застосування епідуральних катетерів. Після вилучення катетера слід зачекати щонайменше 2 години до прийому першої дози дабігатрану етексилату. Такі пацієнти потребують ретельного спостереження щодо неврологічних симптомів та симптомів спинномозкової або епідуральної гематоми.
Післяопераційна фаза. Застосування дабігатрану етексилату слід відновити після інвазивних процедур або хірургічного втручання, як тільки дозволить клінічна ситуація та буде досягнуто достатнього рівня гемостазу.
Пацієнтам з ризиком кровотечі або пацієнтам з ризиком надмірного впливу, особливо з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв), слід проводити терапію з обережністю (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакодинаміка»).
Пацієнти з високим ризиком смертності оперативного втручання та спадковими факторами ризику тромбоемболічних ускладнень. Дані щодо ефективності та безпеки застосування дабігатрану для цієї групи пацієнтів обмежені, тому терапію слід проводити з обережністю.
Інфаркт міокарда ( ІНФП) . Згідно з даними клінічного дослідження RE-LY (дабігатрану етексилат – 110 мг 2 рази на добу, дабігатрану етексилат – 150 мг 2 рази на добу та варфарин) найвищий абсолютний ризик інфаркту міокарда спостерігався у таких підгрупах із подібним відносним ризиком: пацієнти з інфарктом міокарда в анамнезі, пацієнти ≥ 65 років з діабетом або захворюванням коронарної артерії, пацієнти з фракцією викиду лівого шлуночка < 40 % та пацієнти з помірною нирковою недостатністю. Крім того, підвищений ризик інфаркту міокарда спостерігався у пацієнтів, які одночасно застосовували ацетилсаліцилову кислоту з клопідогрелем або тільки клопідогрель.
Інфаркт міокарда ( ТГВ/ЛЕ) . Згідно з данними досліджень вищий рівень інфаркту міокарда спостерігався у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат ніж у тих, хто отримував варфарин: 0,4 % та 0,2 % відповідно в короткотривалих дослідженях та 0,8% і 0,1 % у довготривалих дослідженнях.
Згідно з данними іншого дослідження, у якому порівнювали дабігатрану етексилат та плацебо, рівень інфаркту міокарда був 0,1% у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат та 0,2 % для пацієнтів, які отримували плацебо.
Хворі на рак (ТГВ/ЛЕ)
Ефективність та безпека застосування ПРАДАКСИ для данної групи пацієнтів не досліджувалися.
Барвники. ПРАДАКСА, тверді капсули, містить барвник жовтий захід (E 110), який може спричинити алергічні реакції.
Особливі застереження щодо застосування. При вийманні капсули ПРАДАКСА з блістера слід дотримуватися таких правил: діставати тверду капсулу з блістера безпоcередньо перед прийомом, знімаючи при цьому фольгу з блістера, а не продавлюючи її капсулою.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
ПРАДАКСА не має або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Антикоагулянти та лікарські засоби, що протидіють агрегації тромбоцитів.
Лікарські засоби, терапія якими не досліджувалась або досвід застосування яких обежений, і які можуть підвищити ризик кровотеч при одночасному застосуванні з препаратом ПРАДАКСА: антикоагулянти, такі як нефракціонований гепарин (НФГ), низькомолекулярні гепарини (НМГ) та похідні гепарину (фондапаринукс, дезирудин), тромболітики та антагоністи вітаміну К (ривароксабан та інші пероральні антикоагулянти (див. розділ «Протипоказання»)), лікарські засоби, що сприяють агрегації тромбоцитів, такі як антагоністи рецепторів GPIIb/IIIa, тиклопідин, празугрель, тикагрелор, декстран та сульфінпіразон, (див. розділ «Особливості застосування»).
Згідно з обмеженими даними дослідження RE-LY у пацієнтів з атріальною фібриляцією одночасне застосування інших пероральних або парентеральних антикоагулянтів з дабігатрану ексилатом і з варфарином підвищує рівні значних кровотеч приблизно у 2,5 раза, головним чином при переході з одного антикоагулянту на інший (див. розділ «Протипоказання»).
НФГ можна застосовувати в дозах, необхідних для підтримання відкритого центрального венозного або артеріального катетера (див. розділ «Протипоказання»).
Клопідогрель та ацетилсаліцилова кислота (АСК). Згідно з даними досліджень RE-LY застосування антитромботичних засобів, АСК або клопідогрелю з дабігатрану етексилатом та з варфарином приблизно подвоює рівні значних кровотеч (див. розділ «Особливості застосування»).
Клопідогрель. У фазі І досліджень у молодих здорових добровольців чоловічої статі одночасне застосування дабігатрану етексилату та клопідогрелю не викликало пролонгації часу капілярної кровотечі порівняно з таким при монотерапії клопідогрелем. До того ж AUC τ та C max дабігатрану і вплив дабігатрану на пригнічення агрегації тромбоцитів залишалися незміненими порівняно з такими при комбінованій терапії та відповідній монотерапії.
При дозуванні 300 мг або 600 мг клопідогрелю AUC τ та C max дабігатрану збільшувалися приблизно на 30–40 % (див. розділ «Особливості застосування») (також див. підрозділ щодо АСК, наведений нижче).
Ацетилсаліцилова кислота. Дані досліджень свідчать, що одночасне застосування АСК або клопідогрелю з дабігатрану етексилатом у дозах 110 мг або 150 мг 2 рази на добу може підвищити ризик масивних кровотеч (див. розділ «Особливості застосування»). Найвищий показник випадків кровотеч, спричинених одночасним застосуванням АСК або клопідогрелю, також спостерігався для варфарину.
Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). Застосування НПЗП протягом короткого часу для періопераційної аналгезії не було пов'язано з підвищенням ризику кровотечі при одночасному застосуванні з дабігатрану етексилатом. При тривалому застосуванні у дослідженні НПЗП підвищують ризик кровотечі приблизно на 50 % для дабігатрану етексилату і варфарину. Тому через ризик кровотечі, особливо для НПЗП з періодом напіввиведення > 12 годин, рекомендується ретельне спостереження щодо ознак кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).
Низькомолекулярні гепарини. Одночасне застосування низькомолекулярних гепаринів, таких як еноксапарин та дабігатрану етексилат, не досліджувалося. Після переходу з 3-денної терапії еноксапарином 40 мг 1 раз на добу через 24 години після прийому останньої дози еноксапарину розподіл дабігатрану був трохи нижчий, ніж після застосування лише дабігатрану етексилату (разова доза 220 мг). Найвища анти-FXa/FIIa активність спостерігалась після застосування дабігатрану етексилату з претерапією еноксапарином порівняно з лікуванням лише дабігатрану етексилатом. Це відбувається внаслідок перенесення лікування еноксапарином та не є клінічно значущим. Претерапія еноксапарином не впливала на інші антикоагуляційні тести дабігатрану.
Взаємодії, повязані з метаболічним профілем дабігатрану етексилату та дабігатрану.
Дабігатрану етексилат та дабігатран не метаболізуються системою цитохрому P450 та не мали in vitro жодного впливу на ферменти цитохрому P450. Тому не очікується взаємодія дабігатрану етексилату чи дабігатрану з відповідними лікарськими засобами.
Взаємодії транспортера.
Інгібітори Р-gp. Дабігатрану етексилат є субстратом для транспортера Р-gp. Одночасне застосування інгібіторів Р-gp (таких як аміодарон, верапаміл, хінідин, кетоконазол, кларитроміцин та тікагрелор) очікувано призведе до підвищення концентрації дабігатрану в плазмі крові.
Якщо не вказано інше, рекомендовано ретельне клінічне спостереження (щодо ознак кровотечі чи анемії) при одночасному застосуванні дабігатрану та сильних інгібіторів Р-gp. Тест на коагуляцію допоможе визначити пацієнтів з підвищеним ризиком кровотеч через підвищений розподіл дабігатрану (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).
Такі сильні інгібітори Р-gp протипоказані: системний кетоконазол, циклоспорин, ітраконазол та дронедарон (див. розділ «Протипоказання»). Одночасне застосування з такролімусом не рекомендується.
Слід виявляти обережність з інгібіторами Р-gp від легких до помірних (такими як аміодарон, посаконазол, хінідин, верапаміл та тікагрелор) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).
Кетоконазол. Кетоконазол підвищує загальне значення AUC 0-∞ та C max дабігатрану на 138 % та 135 % відповідно після перорального прийому дози 400 мг та на 153 % та 149 % відповідно після багаторазового перорального прийому 400 мг кетоконазолу 1 раз на добу. Кетоконазол не впливав на час максимальної концентрації (С max ), термінальний період напіввиведення та середній час перебування (див. розділ «Особливості застосування»). Застосування системного кетоконазолу протипоказане (див. розділ «Протипоказання».)
Дронедарон . При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату та дронедарону загальні значення AUC 0-∞ та C max дабігатрану підвищувалися приблизно у 2,4 раза та у 2,3 раза (+136 % та 125 %) відповідно після багаторазових доз 400 мг дронедарону двічі на добу та приблизно у 2,1 раза та у 1,9 раза (+114 % та 87 %) відповідно після разової дози 400 мг. На кінцевий період напіввиведення та нирковий кліренс дабігатрану дронедарон не впливав. Коли разову та багаторазові дози дронедарону застосовували через 2 години після дабігатрану етексилату, значення AUC 0-∞ та C max дабігатрану були відповідно у 1,3 раза та 1,6 раза вищі. Одночасне застосування з дронедароном протипоказане.
Аміодарон. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з разовою дозою аміодарону 600 мг об'єм та швидкість всмоктування аміодарону та його активного метаболіту діетаноламіну (DEA) суттєво не змінювалися. Площа під кривою «концентрація–час» (AUC) та C max дабігатрану в плазмі крові збільшилися приблизно на 60 % та 50 % відповідно. Механізм взаємодії не був встановлений повністю. З огляду на тривалий період напіввиведення аміодарону можливість лікарської взаємодії може існувати декілька тижнів після припинення застосування аміодарону (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Рекомендовано ретельне клінічне спостереження при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату та аміодарону, особливо у випадку появи кровотечі, зокрема в пацієнтів із середньою та помірною нирковою недостатністю.
Хінідин. Хінідин застосовували в дозі 200 мг кожні 2 години до загальної дози 1000 мг. Дабігатрану етексилат застосовували 2 рази на день протягом 3 днів, на 3-й день – з або без хінідину. AUC τ та C max дабігатрану збільшилися в цілому на 53 % та 56 % відповідно при одночасному застосуванні хінідину (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Рекомендовано ретельне клінічне спостереження при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату та хінідину, особливо у випадку появи кровотечі, зокрема в пацієнтів із середньою та помірною нирковою недостатністю.
Верапаміл. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату (150 мг) і верапамілу для перорального застосування, C max і AUC дабігатрану збільшувалися залежно від розрахунку часу прийому та лікарської форми верапамілу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).
Найсильніша дія дабігатрану спостерігалася при прийомі першої дози верапамілу з негайним вивільненням, що застосовувалася за одну годину до прийому дабігатрану етексилату (збільшення C max приблизно на 180 % і AUC приблизно на 150 %). Ефект поступово зменшувався при прийомі верапамілу з тривалим вивільненням (збільшення C max приблизно на 90 % і AUC – приблизно на 70 %) або введенні багаторазових доз верапамілу (збільшення C max приблизно на 60 % і AUC приблизно на 50 %).
Пацієнтам, які одночасно застосовують дабігатрану етексилат та верапаміл, слід знизити дозу до 220 мг – по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Рекомендовано ретельне клінічне спостереження при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату та верапамілу, особливо у випадку появи кровотечі, зокрема в пацієнтів зі середньою та помірною нирковою недостатністю.
Значущої взаємодії не спостерігалося при прийомі верапамілу через 2 години після прийому дабігатрану етексилату (збільшення C max приблизно на 10 % і AUC – приблизно на 20 %). Це пояснюється повним всмоктуванням дабігатрану через 2 години (див. розділ «Особливості застосування»).
Кларитроміцин. При одночасному застосуванні кларитроміцину (500 мг 2 рази на день) з дабігатрану етексилатом здоровими добровольцями спостерігалося збільшення C max приблизно на 19 % і AUC – приблизно на 15 % без клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії. Однак у пацієнтів, які застосовують дабігатран, не можна виключати клінічно значущих взаємодій при одночасному застосуванні з кларитроміцином. Тому рекомендовано ретельне клінічне спостереження при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату та кларитроміцину, особливо у випадку появи кровотечі, зокрема в пацієнтів із середньою та помірною нирковою недостатністю.
Тікагрелор. При одночасному застосуванні однієї дози дабігатрану етексилату (75 мг) з найвищою початковою дозою тікагрелору (180 мг) AUC та C max підвищувалися в 1,73 та 1,95 (+73 % та 95 %) рази відповідно. Після багаторазової дози тікагрелору (90 мг двічі на день) експозиція дабігатрану підвищувалась в 1,56 і 1,46 рази (+56 % та 46 %) для AUC та C max відповідно.
Супутнє застосування найвищої початкової дози тікагрелору 180 мг та дабігатрану етексилату 110 мг (в рівноважній концентрації) збільшує AUC та C max дабігатрану в 1,49 та 1,65 раза (+49 % та +65 %) відповідно порівняно з такими у разі застосування тільки дабігатрану етексилату. Коли найвищу початкову дозу 180 мг тікагрелору застосовували через 2 години після застосування 110 мг дабігатрану етексилату (в рівноважній концентрації), підвищення AUC та C max дабігатрану було знижено до 1,29 та 1,23 раза (+27 % та + 23%) відповідно порівняно з такими у разі застосування тільки дабігатрану етексилату. Дане змішане застосування рекомендується для початку застосування тікагрелору у найвищій початковій дозі.
Супутнє застосування 90 мг тікагрелору два рази на добу (підтримуюча доза) з 110 мг дабігатрану етексилату збільшує AUC та C max дабігатрану в 1,26 та 1,29 раза відповідно порівняно з такими у разі застосування дабігатрану.
Такі сильні інгібітори Р-gp, як ітраконазол та циклоспорин, які протипоказані (див. розділ «Протипоказання») клінічно не досліджувалися, але з огляду на результати in vitro може очікуватися подібний ефект з кетоконазолом.
З'ясовано in vitro , що такролімус має такий же рівень інгібуючого ефекту на Р-gp, як і ітраконазол та циклоспорин. Не було клінічно досліджено застосування дабігатрану етексилату разом з такролімусом. Проте обмежені клінічні дані щодо застосування з іншим Р-gp субстратом (еверолімус) дають змогу припустити, що інгібування P-gp такролімусом слабше, ніж це спостерігається з сильними інгібіторами Р-gp. На підставі цих даних супутнє лікування такролімусом не рекомендується. Посаконазол також інгібує P-gp до певної міри, але не був клінічно досліджений. Слід проявляти обережність, коли ПРАДАКСу приймають спільно з посаконазолом.
Індуктори Р-gp.
Слід уникати одночасного застосування індукторів Р-gp (таких як рифампіцин, екстракт звіробою (Звіробій продірявлений), карбамазепін або фенітоїн) через можливе зниження концентрацій дабігатрану (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).
Рифампіцин. Передозування рифампіцину в дозі 600 мг 1 раз на добу протягом 7 днів знижує загальну C max дабігатрану та загальний розподіл на 65,5 і 67 % відповідно. Індукуючий вплив знизився, що призвело до розподілу дабігатрану, близького до стандартного, на 7-й день після припинення терапії рифампіцином. Подальшого збільшення біодоступності не спостерігалося після наступних 7 днів.
Інші лікарські засоби, які впливають на Р-gp.
Інгібітори протеази, включаючи ритонавір та його комбінації з іншими інгібіторами, впливають на Р-gp (і як інгібітори, і як індуктори). Вони не досліджувалися і тому не рекомендуються для одночасного застосування з ПРАДАКСОЮ.
Р-gp субстрат.
Дигоксин. У ході дослідження, проведеного за участю 24 здорових добровольців, при одночасному застосуванні ПРАДАКСИ та дигоксину не спостерігалося жодних змін відносно дигоксину та клінічно значущих змін у розподілі дабігатрану.
Одночасне застосування селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) або селективних інгібіторів зворотного захоплення норепінефрину (СІЗЗН).
СІЗЗС та СІЗЗН підвищували ризик кровотечі у дослідженні у всіх групах лікування.
Шлунковий рН.
Пантопразол. При одночасному застосуванні ПРАДАКСИ та пантопразолу спостерігалося зниження AUC дабігатрану на 30 %. Пантопразол та інші інгібітори протонної помпи (ІПП) одночасно застосовувалися з ПРАДАКСОЮ у клінічних дослідженнях. Одночасне застосування ІПП не знижувало ефективності препарату ПРАДАКСА.
Ранітидин. Одночасне застосування ранітидину і ПРАДАКСИ не мало клінічно важливого впливу на об'єм всмоктування дабігатрану.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії. Дабігатрану етексилат належить до низькомолекулярних проліків, які не проявляють фармакологічної активності. Після перорального прийому дабігатрану етексилат швидко всмоктується і перетворюється на дабігатран шляхом каталізованого естеразою гідролізу в плазмі та печінці. Дабігатран є сильним конкурентним зворотним прямим інгібітором тромбіну та головною активною речовиною в плазмі.
Оскільки тромбін (серин-протеаза) активує перетворення фібриногену в фібрин у системі згортання крові, то його пригнічення запобігає розвитку тромбу. Дабігатран також пригнічує вільний тромбін, фібринозв'язаний тромбін та спричинену тромбіном агрегацію тромбоцитів.
Фармакодинамічні впливи. Існує чітка кореляція між концентрацією дабігатрану в плазмі крові та ступенем антикоагуляційного ефекту на основі досліджень. Дабігатран подовжує тромбіновий час (ТЧ), ЧЗК та АЧТЧ.
Тест на калібрований розведений тромбіновий час (рТЧ) надає приблизне значення концентрації дабігатрану в плазмі, яке можна зіставити з очікуваним.
ЧЗК може забезпечити безпосереднє вимірювання активності прямих тромбінових інгібіторів.
Тест АЧТЧ є широко розповсюдженим та забезпечує приблизний показник антикоагуляційної інтенсивності, що досягається дабігатраном. Однак тест АЧТЧ має обмежену чутливість та не підходить для точного кількісного визначення антикоагуляційного впливу, особливо при високих плазмових концентраціях дабігатрану. Високі значення АЧТЧ слід інтерпретувати з обережністю.
Фармакокінетика.
Після перорального застосування дабігатрану етексилат швидко та повністю перетворюється на дабігатран, який є активною формою в плазмі. Перетворення пролікарського засобу дабігатрану етексилату шляхом каталізованого естеразою гідролізу на активну речовину дабігатран є домінантною метаболічною реакцією. Абсолютна біодоступність дабігатрану після перорального прийому дабігатрану етексилату становила приблизно 6,5 %.
Після перорального прийому дабігатрану етексилату фармакокінетичний профіль дабігатрану в плазмі характеризується швидким збільшенням концентрації з досягненням C max через
0,5-2 години після застосування.
0,5-2 години після застосування.
Всмоктування. Оцінене в дослідженні постопераційне всмоктування дабігатрану етексилату через 1-3 години після хірургічної операції показало відносно низьке всмоктування порівняно з абсорбцією у здорових добровольців, показуючи рівний профіль AUC без високих максимальних концентрацій у плазмі. Максимальна концентрація у плазмі досягається через 6 годин після застосування у післяопераційний період внаслідок супутніх факторів, таких як анестезія, шлунково-кишковий парез та хірургічне втручання незалежно від пероральної форми лікарського засобу. У додатковому дослідженні було показано, що повільне та затримане всмоктування зазвичай присутнє тільки в день хірургічної операції. У наступні дні всмоктування дабігатрану є швидким, з максимальною концентрацією в плазмі, що досягається через 2 години після застосування препарату.
Їжа не впливає на біодоступність дабігатрану етексилату, але затримує час досягнення максимальних концентрацій у плазмі на 2 години.
Пероральна біодоступність може бути збільшена на 75 % порівняно з лікарською формою у вигляді капсул, коли пелети застосовувались без гідроксипропілметилцелюлози (ГПМЦ) у складі оболонки капсули. Тому слід завжди зберігати цілісність ГПМЦ-капсул у клінічному застосуванні для запобігання ненавмисному підвищенню біодоступності дабігатрану етексилату. Пацієнтів слід попередити про те, що не можна відкривати капсули та застосовувати пелети окремо (наприклад висипати в їжу або в напої) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Розподіл. Спостерігалося низьке (34-35 %), незалежне від концентрації зв'язування дабігатрану з білками плазми людини. Об'єм розподілу дабігатрану 60–70 л перевищував об'єм загальної рідини організму, вказуючи на помірний розподіл дабігатрану в тканинах.
C max та AUC були пропорційні дозуванню. Концентрація дабігатрану в плазмі знижується біекспоненціально із середнім кінцевим періодом напіввиведення 11 годин у здорових добровольців літнього віку. Період напіввиведення не залежить від дози. Період напіввиведення подовжується при зниженні ниркової функції (див. таблицю 9).
Біотрансформація. Метаболізм та виведення дабігатрану вивчали після введення одноразової внутрішньовенної дози радіоміченого дабігатрану здоровим чоловікам. Після внутрішньовенного введення радіоактивний дабігатран головним чином виводився із сечею (85 %). Виведення з фекаліями становило 6 % уведеної дози. Відновлення вихідної радіоактивності до рівня 88-94 % відбувалося через 168 годин після прийому дабігатрану. Дабігатран кон'югується, формуючи фармакологічно активні ацилглюкуроніди. Існують чотири позиційні ізомери, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-ацилглюкуроніди, кожний становить менше 10 % загального дабігатрану в плазмі. Сліди інших метаболітів можна було виявити тільки за допомогою високочутливих аналітичних методів. Дабігатран головним чином виводиться у незміненому вигляді із сечею при швидкості приблизно 100 мл/хв, що відповідає швидкості клубочкової фільтрації.
Особливі групи пацієнтів.
Ниркова недостатність. У фазі І досліджень розподіл (AUC) дабігатрану після перорального застосування був приблизно у 2,7 раза вищим у добровольців з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) порівняно з таким у добровольців без ниркової недостатності. У невеликої кількості добровольців з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 10–30 мл/хв) розподіл (AUC) дабігатрану був приблизно у 6 разів вищий і період напіввиведення – приблизно у 2 рази довший порівняно з з таким у добровольців без ниркової недостатності (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
Таблиця 9
Період напіввиведення дабігатрану залежно від ниркової функції
Рівень гломерулярної фільтрації (кліренс креатиніну), мл/хв | Період напіввиведення, год (gCV %; інтервал) |
≥ 80 | 13,4 (25,7 %; 11,0–21,6) |
≥ 50 – < 80 | 15,3 (42,7 %; 11,7–34,1) |
≥ 30 – < 50 | 18,4 (18,5 %; 13,3–23,0) |
< 30 | 27,2 (15,3 %; 21,6–35,0) |
Кліренс дабігатрану при гемодіалізі досліджувався за участю 7 пацієнтів із термінальною стадією хвороби нирок (ТСХН) без фібриляції передсердь. Діаліз проводився зі швидкістю діалізату 700 мл/хв, тривалістю 4 години та швидкістю кровотоку або 200 мл/хв, або 350-390 мл/хв. Це призводило до зниження концентрації дабігатрану від 50 % до 60 % відповідно. Кількість лікарського засобу, що виводиться за допомогою діалізу, є пропорційною до швидкості кровотоку 300 мл/хв. Антикоагуляційна активність дабігатрану знижується зі зниженням концентрації в плазмі крові. Процедура не впливала на взаємовідношення фармакодинаміка/фармакокінетика.
Пацієнти літнього віку. У фазі І спеціального фармакокінетичного дослідження у пацієнтів літнього віку спостерігалося збільшення AUC з 40 % до 60 % та C max більше ніж на 25 % порівняно з молодими пацієнтами. Вплив віку на розподіл дабігатрану підтверджений у RE-LY дослідженні: приблизно на 31 % вища концентрація для пацієнтів ≥ 75 років та приблизно на
22 % нижча у пацієнтів < 65 років порівняно з пацієнтами віком від 65 до 75 років (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).
22 % нижча у пацієнтів < 65 років порівняно з пацієнтами віком від 65 до 75 років (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).
Печінкова недостатність. Не спостерігалося змін у розподілі дабігатрану у 12 пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (Чайлд-П'ю, клас В) порівняно з 12 контрольними пацієнтами (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).
Маса тіла. Концентрації дабігатрану була приблизно на 20 % нижчою у пацієнтів з масою тіла > 100 кг порівняно з такою у пацієнтів з масою тіла 50–100 кг. Більшість (80,8 %) добровольців були у категорії ≥ 50 кг та < 100 кг без виявлення чіткої різниці (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Обмежені дані щодо категорії пацієнтів з масою тіла < 50 кг.
Стать. Пацієнти жіночої статі з фібриляцією передсердь мали в середньому на 30 % вищі концентрації під час та після дозування. Корекція дози не рекомендується (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Расова приналежність. У фармакокінетиці та фармакодинаміці дабігатрану немає клінічно значущої внутрішньоетнічної різниці серед пацієнтів європеоїдної та негроїдної рас, латиноамериканського, японського або китайського походження.
Фармакокінетичні взаємодії. Субстратом транспортеру Р-gp є проліки дабігатрану етексилат, а не дабігатран. Тому було досліджено одночасне застосування з інгібіторами Р-gp транспорту (аміодарон, верапаміл, кларитроміцин, хінідин, дронедарон, тікагрелор та кетоконазол) та індукторами (рифампіцин) (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Дослідження взаємодії in vitro не показали пригнічення або індукування головних ізоензимів цитохрому Р450. Це було підтверджено дослідженнями in vitro за участю здорових добровольців, в яких не спостерігалося жодних взаємодій між лікуванням та такими активними субстанціями: аторвастатин (CYP3A4), дигоксин (взаємодія Р-gp транспортера) та диклофенак (CYP2С9).
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: довгасті капсули з гідроксипропілметилцелюлози
(0 розміру) з непрозорою світло-блакитною кришечкою із символом компанії Берінгер Інгельхайм чорного кольору та непрозорим кремовим тілом капсули із символом чорного кольору «R150», що містить жовтуваті пелети.
(0 розміру) з непрозорою світло-блакитною кришечкою із символом компанії Берінгер Інгельхайм чорного кольору та непрозорим кремовим тілом капсули із символом чорного кольору «R150», що містить жовтуваті пелети.
т ермін придатності. 3 роки.
Умови зберігання.
Зберігати в сухому, недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.
Упаковка .
По 10 капсул у блістері; по 3 або 6 блістерів у картонній коробці.
Категорія відпуску .
За рецептом.
Виробник.
Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина/
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.
Місцезнаходження.
Бінгер Штрассе 173, D-55216, Інгельхайм, Німеччина/
Binger Strasse 173, D-55216, Ingelheim, Germany.
ДАБИГАТРАН ЭТЕКСИЛАТ
Нажмите на одно или несколько действующих веществ для поиска аналогов по составу.
Аналоги - препараты, имеющие то же международное непатентованое наименование.
В аптеке бывают лекарства-аналоги.
Мы поможем Вам ознакомится с информацией и подобрать лекарства, если препарат проходит перерегистрацию или снят с производства.
Дорогостоящий препарат иногда можно заменить более дешевым аналогом.
Для замены препарата на аналог обязательно проконсультируйтесь с врачем или провизором.
Можно найти, отсортировать препараты низких цен. Могут отличаться дозы действующих веществ.
Список отзывов пуст
Добавить отзыв
Казахстан, Грузия, Турция, Польша, Европа