РЕВАЦИО табл. п/плен. оболочкой 20 мг блистер №90

Для медицинского использования лекарственного средства

Ревизия

(Revatio ^® )

Место хранения:

Активное вещество: 1 таблетка содержит 28,09 мг цитрата Sildenafil, эквивалентный 20 мг силденафила;

Вспомогательные вещества: микрокристаллин целлюлозы, гидрофосфат кальция, безводный, кроскаррелоз натрия, стеарат магния, Opadry ^® белый (OY-LS-28914) (гипромелоза; лактоза, моногидрат; триацетатный глицерин; диоксид титана (E 171)), Opadry ^® прозрачный (YS- 2-19114-а) (гипромелоз; глицерин триацетат).

Лекарственная форма. Таблетки покрыты пленкой оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглый, диоксид, покрытый пленкой, оболочкой таблеток от белого до почти белого, с тиснением «RVT 20» на одной стороне и Pfizer - с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, используемые в эректильной дисфункции. ATH G04B код E03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Sildenafil - мощный и селективный ингибитор специфической фосфодиэстеразы 5 (PDE5) циклического гуаносинмонофосфата (TGMF) - фермент, который отвечает за распад CGMF. В дополнение к присутствию этого фермента в едких телах пениса FD5 также присутствует в легочной сосудистой системе. Таким образом, Sildenafil увеличивает содержание CGMF в гладких мышечных клетках легочных сосудов, что приводит к их расслаблению. У пациентов с легочной артериальной гипертензией это может привести к вазодилированию легочного сосудистого кровати и в меньшей степени, чтобы расширить сосуды системного кровотока.

Фармакодинамические эффекты.

Исследования in vitro продемонстрировали, что Sildenafil избирательна для FDE5. Его влияние более мощно в PDE5, чем другая известная фосфодиестераза. Его селективность в 10 раз выше, чем у FD6, участвующих в процессах преобразования фотографий в сетчатке, а также - в 80 раз выше, чем FDE1, и в 700 раз выше, чем до FD2, 3, 4, 7, 8, 9 , 10 и 11. В частности, Sildenafil имеет более чем в 4000 раз выше селективности в FDE5, чем на FD3, специфичные для лагеря изоформ фосфодиюэстераза, которые участвуют в регуляции сокращения сердца.

Силденафил вызывает легкое и более длительное снижение системного кровяного давления, которое в большинстве случаев не имеет клинических проявлений. После длительного использования дозы дозы 80 мг 3 раза в день с пациентами с системной гипертензией среднее снижение уровня систолического и диастолического артериального давления по сравнению с исходными параметрами составляло 9,4 мм рт. Искусство. и 9,1 мм рт. Искусство. соответственно. После продолжительного использования дозы дозы 80 мг 3 раза в день с пациентами с легочной артериальной гипертензией менее выраженное уменьшение артериального давления (уменьшение как систолического, так и диастолического давления на 2 мМ HG). При нанесении рекомендуемой дозы 20 мг 3 раза в день не уменьшается никакого систолического или диастолического давления.

Одноразовое применение Sildenafil в дозе до 100 мг устно у здоровых добровольцев не привело к клинически значимому влиянию на индексы ЭКГ. После длительного применения в дозе 80 мг 3 раза в день у пациентов с легочной артериальной гипертензией не наблюдалось клинически значимое влияние на индексы ЭКГ.

В ходе изучения гемодинамических эффектов одной дозы 100 мг силденафила устно у приема у 14 пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца (> 70% стеноза по меньшей мере одной коронарной артерии), среднее значение систолического и диастолического артериального давления В состоянии покоя снизился на 7% и 6% соответственно по сравнению с исходными значениями. Средняя легочная систолическое артериальное давление снизилось на 9%. Силденафил не повлиял на вывод сердца и не ухудшил кровоток по стенестро-артериям.

У нескольких пациентов, которые прошли 100 оттенков теста Farnsworth-Mansl, 1 час после получения 100 мг были обнаружены легкие и переходные различия цвета в распознавании цвета (синий / зеленый). Через 2 часа такие эффекты не наблюдались. Возможно, механизм этого изменения распознавания цвета связан с угнетением FDE6, который участвует в фото преобразования каскада реакций в сетчатке. Силденафил не повлиял на остроту зрения или чувствительность к контрастности. Во время небольшого контролируемого плацебо-контролируемого исследования между пациентами с документированным ранним возрастом макулярной дегенерацией (P = 9), Sildenafil (одна доза 100 мг) не продемонстрировала каких-либо существенных изменений в результатах визуальных исследований (острота зрения, сетчатой ​​амслер, Моделирование цветов распознавание светофоров. Периметр Хамфри и фотографии).

Клиническая эффективность и безопасность.

Эффективность у взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено вовлечение 278 пациентов с первичной гипертонией легочной легочной болезни, артериальной гипертензией легочной артерии, связанной с заболеванием соединительной ткани и артериальной гипертонии легочной артерии после хирургического удаления врожденных заболеваний сердца. Пациенты были рандомизированы в одной из 4 групп применения плацебо, Sildenafil 20 мг, 40 мг или 80 мг 3 раза в день. Из 278 рандомизированных пациентов 277 получали по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного средства. Исследованное население включало 68 (25%) мужчин и 209 (75%) женщин; Средний возраст пациентов составлял 49 лет (диапазон 18-81 года); Начальное расстояние испытания с 6-минутной ходьбой от 100 до 450 м включительно включено (в среднем 344 м). В 175 (63%) пациенты были диагностированы с диагнозом первичной легочной гипертонии, в 84 (30%) - гипертония легочной артерии, связанной с заболеванием соединительной ткани, а в 18 (7%) - гипертония легочной артерии после хирургического удаления врожденных дефектов врожденного сердца. Отказ Большинство пациентов принадлежали II (107/277, 39%) или III (160/277, 58%) классификации ВОЗ со средним начальным расстоянием испытаний с 6-минутной проходом от 378 до 326 м соответственно; Меньшая часть пациентов изначально связана с I (1/277, 0,4%) или IV (9/277, 3% от класса. Пациенты с долем выбросов левого желудочка <45% или с долькой левой желудочковой трубки <0,2 не были исследованы.

СИЛДЕНАФИЛ (или плацебо) добавляли к основной терапии пациентов, которые могут включать в себя комбинацию антикоагулянтов, дигоксин, блокаторов кальциевых каналов, диуретики или кислорода. Использование простациклина, аналогов простациклина и антагонистов рецепторов антагонистов в качестве дополнительной терапии, а также аргинина добавок во время исследования не допускались. Пациенты, в которых доретерапия бозентана неэффективна, были исключены из исследования.

Основная конечная точка была изменением расстояния, прошедшего через 6 минут, в течение 12 недель по сравнению с исходным результатом. Статистически значимое увеличение расстояния, прошедшее в течение 6 минут, наблюдалось при использовании всех доз силденафила по сравнению с плацебо. На основе плацебо увеличения расстояния 6-минутной ходьбы составляло 45 м (р <0,0001), 46 м (р <0,0001) и 50 м (р <0,0001) для Sildenafil в дозах 20 мг, 40 мг. и 80 мг три раза в день соответственно. Значительная разница в силах действия силденафила в зависимости от значения дозы не наблюдалась. У пациентов, в которых начальное расстояние проходило через 6 минут, было <325 м, улучшенная эффективность наблюдалась при более высоких дозах (улучшение, скореемое плацебо, составило 58 м, 65 м и 87 м для доз от 20 мг, 40 мг и 80 мг. три раза в день соответственно).

При анализе функциональных классов ВОЗ статистически значимое увеличение расстояния, прошедшее в течение 6 минут, наблюдалось при использовании дозы 20 мг. Для классов II и III расстояние, регулируемое на основе плацебо, увеличилось на 49 м (р = 0,0007) и 45 м (р = 0,0031) соответственно по сравнению с плацебо.

Увеличение прохожденного расстояния было очевидно через 4 недели лечения, и этот эффект был сохранен в течение 8 и 12 недель. В целом результаты были сопоставимы в подгруппах в соответствии с этиологией (первичной или связанной с заболеванием соединительной ткани легочной артериальной гипертонии), функциональные классы ВОЗ, статье, гонки, место жительства, среднего давления в легочной артерии и индекс легочной сосудистой резистентности.

У пациентов со всех групп использования силденафила было достигнуто статистически значимое снижение среднего давления в легочной артерии и сопротивлении легочной сосудистой связи по сравнению с пациентами, получающими плацебо. Влияние лечения приспособлено к плацебо, в отношении среднего давления в легочной артерии составляло -2,7 мм рт. Искусство. (p = 0,04), 3,0 мм рт. Искусство. (p = 0,01) и 5,1 мм рт. Искусство. (р <0,0001) для Sildenafil в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг три раза в день соответственно. Влияние лечения, приспособленного к плацебо, относительно легочной сосудистой резистентности составляло 178 DIN. × S / CM ⁵ (P = 0,0051), 195 DIN. × см ⁵ (p = 0,0017) и 320 din. × × / см ⁵ (р <0,0001) для Sildenafil в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг три раза в день соответственно. Процентное снижение легочного сосудистого сопротивления в 12 недели для силденафила в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг три раза в день (11,2%, 12,9%, 23,3%) было пропорционально больше, чем устойчивость к снижению сосудистого сосудов (7, 2% , 5,9%, 14,4%). Влияние силденафила на смертность неизвестно.

Улучшение по меньшей мере 1, функциональный класс которого через 12 недель наблюдалось в большей процентных пациентах от всех групп использования силденафила (а именно 28%, 36% и 42% пациентов, получающих силденафил в дозе 20 мг, 40 мг и 80 MG три раза в день соответственно) по сравнению с плацебо (7%). Соотношение шансов было 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) и 5,75 (p <0,0001) соответственно.

Данные о долгосрочной выживаемости у пациентов ранее получали лечение. Пациенты, участвующие в основном исследовании, были в соответствии с требованиями участия в долгосрочном открытом расширенном исследовании. В течение трех лет 87% пациентов получали дозу 80 мг три раза в день. В целом, 207 пациентов получали рергаски в базовом исследовании; Статус их долгосрочного выживания был оценен не менее 3 лет. В этой популяции показатели одно-, двух- и трехлетней выживаемости были оценены методом Каплана-Мейера и составили 96% соответственно 91% и 82%. Одно-, двухлетняя выживаемость у пациентов с II функциональной классификацией Классификацией ВОЗ в начале исследования составила 99%, 91% и 84%, а у пациентов с III функциональными классами в соответствии с классификацией ВОЗ эти показатели на Начало исследования составило 94%, 90% и 81%.

Эффективность употребления наркотиков взрослых с легочной артериальной гипертензией (в сочетании с эпопроценолом). Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено вовлечение 267 пациентов с легочной артериальной гипертензией, которая стабилизировалась внутривенным введение эпопроценола. Пациенты с такими формами легочной артериальной гипертензии были вовлечены в исследование, как первичная легочная артериальная гипертензия (212/267, 79%) и гипертония легочной артерии, связанной с заболеваниями соединительной ткани (55/267, 21%). На начальном уровне большинство пациентов имели функциональную классификацию II функциональной классификации ВОЗ (68/267, 26%) или III класса (175/267, 66%), меньшее количество пациентов имело оба класса (3/267, 1% ) или ІV класс (16/267, 6%); Для нескольких пациентов (5/267, 2%) функциональный класс был неизвестен. Пациенты были рандомизированы до группы использования силденафила или плацебо (с фиксированной дозой выделением, начиная с 20 мг до 40 мг, а затем до 80 мг 3 раза в день в соответствии с переносимостью) в сочетании с внутривенным использованием эпопростенола Отказ

Основная конечная точка была изменением расстояния, прошедшего через 6 минут, 16 недель по сравнению с исходным результатом. В группах пациентов, которые использовали Sildenafil, произошло статистически значимое увеличение расстояния, прошедшего через 6 минут по сравнению с плацебо. Было отмечено, что среднее значение, рассчитанное на основе плацебо увеличения дистанционного путешествия при 26 м в пользу силденафила (95% ди: 10,8; 41,2) (P = 0,0009).

У пациентов с начальным расстоянием ≥ 325 м влияние лечения составляло 38,4 м в пользу силденафила; У пациентов с исходящим расстоянием прогулки <325 м, эффект лечения составил 2,3 м в пользу плацебо. У пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией влияние лечения составляло 31,1 м по сравнению с 7,7 м у пациентов с легочной артериальной гипертонией, связанной с заболеванием соединительной ткани. Разница между результатами этих подгрупп, выделенных в рандомизации, может произойти случайно, учитывая ограниченную выборку.

Пациенты, которые использовали Sildenafils, достиг статистически значимого снижения среднего давления в легочной артерии по сравнению с пациентами, которые использовали плацебо. Было отмечено среднее, скорректированное на основе эффекта плацебо от лечения, равных
-3,9 мм рт. Искусство., В пользу силденафила (95% ди: -5,7; -2,1) (P = 0,00003). Время перед клиническим ухудшением, которое представляло собой вторичную конечную точку, было определено с течением времени от рандомизации пациентов до первого случая клинического ухудшения (фатального следствия, трансплантации легких, начало терапии с боссонтаном или клиническим ухудшением, которые требуют изменения в эпопростенолтерапии). Использование Sildenafil значительно задерживало время к клиническому ухудшению гипертонии легочной артерии по сравнению с плацебо (P = 0,0074). В группе плацебо случаи клинических ухудшений наблюдались у 23 пациентов (17,6%) по сравнению с 8 пациентами в группе силденафила (6%).

Данные о долгосрочной выживаемости при изучении эопростенола. Пациенты, которые участвовали в исследовании с использованием дополнительной терапии с эпопроценолом, соответствовали критериям для включения в долгосрочное открытое исследование расширения. В течение 3 лет 68% пациентов получали дозу 80 мг три раза в день. В рамках первоначального лечения лечения препарат RevaScio получил только 134 пациентов; Их долгосрочные оценки выживания не менее 3 лет. В этом населении результаты оценки выживания в 1, 2 и 3 года по методу Каплана-Мейер составили 92%, 81% и 74% соответственно.

Эффективность и безопасность пациентов с наркотиками взрослых с легочной артериальной гипертензией (в сочетании с бозентаном). Рандомизированное двойное слепое плацебо представляет собой контролируемое исследование, включающее 103 клинически устойчивых пациентов с легочной артериальной гипертонией (II-III функциональной классификации классификации ВОЗ), получая терапию Bossentane в течение не менее 3 месяцев. Пациенты имели первичную легочную артериальную гипертензию и легочную артериальную гипертензию, связанную с заболеванием соединительной ткани. Пациенты были рандомизированы в группу использованию силденафила (20 мг 3 раза в день) в сочетании с бозентаном (62,5-125 мг 2 раза в день) или в группе приложений плацебо. Основная конечная точка была определена как изменение расстояния, прошедшего через 6 минут, в течение 12 недель по сравнению с исходным результатом. Полученные результаты указывают на отсутствие значительного различия в среднем разнице в изменении расстояния, прошедшего через 6 минут, на 12 недель по сравнению с исходным результатом в группах Sildenafil (20 мг 3 раза в день) и плацебо (13,62 м ( 95% ди: от до 3,89 до 31,12) и 14,08 м (95% ди: от -1,78 до 29,95) соответственно.

У пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией и пациентами с легочной артериальной гипертензией, связанной с заболеванием соединительной ткани, была обнаружена разница в показателях расстояния, прошедших через 6 минут. У пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией (67 пациентов) средние изменения в расстоянии прошли через 6 минут по сравнению с исходным результатом, составили 26,39 м (95% ди: 10,7-42,08) и 11,84 м. (95% ди: от -8,83 до 32,52) в группах Sildenafil и плацебо, соответственно. В то же время пациенты с легочной артериальной гипертензией связаны с заболеванием соединительной ткани (36 пациентов), средние изменения в исходном результате составляли -18,32 м (95% ди: от -656-66 до 29.02) и 17,50 м (95% ди : от -941 до 44.41) в группах Sildenafil и плацебо, соответственно.

В целом, побочные реакции, как правило, были, как правило, аналогичны в двух группах лечения (Sildenafil в сочетании с бозентанской и монотерапией бозентана) и совместно существующим профилем безопасности при использовании Sildenafil в качестве монотерапии (см. Разделы «Особенности применения» и «взаимодействие с другими лекарственными средствами». и другие виды взаимодействий »).

Дети. Был проведен рандомизированное двойное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое клиническое обследование в параллельных группах для установления оптимальных доз препарата с участием 234 пациентов в возрасте от 1 до 17 лет. Пациенты (38% мужчин и 62% женщин) имели вес тела ≥ 8 кг и имели первичную легочную гипертензию (33%) или вторичную артериальную гипертензию легочной артерии, связанную с врожденными сердечными заболеваниями (системный легочный шунт - 37%, хирургический дефект ликвидации - 30%). 63 из 234 (27%) пациентов в возрасте до 7 лет (низкая доза Sildenafil = 2; средняя доза = 17; высокая доза = 28; плацебо = 16) и 171 из 234 (73%) - в возрасте 7 лет низкая доза Sildenafil = 40; средняя доза = 38; высокая доза = 49; плацебо = 44). Большинство пациентов изначально относятся к I (75/234, 32%) или II (120/234, 51% функционального класса для ВОЗ; Меньшая часть пациентов принадлежала III (35/234, 15%) или IV (1/234, 0,4%) функционального класса; У небольшим количеством пациентов (3/234, 1,3%), функциональный класс для того, кто был неизвестен.

У пациентов ранее не получили конкретное лечение легочной артериальной гипертонии. Застосування простацикліну, аналогів простацикліну і антагоністів рецепторів ендотеліну під час дослідження не дозволялося. Також ніхто не отримував аргінінові добавки, нітрати, α-блокатори і потужні інгібітори CYP450 3A4.

Первинною метою дослідження було оцінити ефективність тривалого перорального застосування силденафілу протягом 16 тижнів дітям для підвищення толерантності до фізичного навантаження, що вимірювалося за допомогою кардіопульмонарного навантажувального тесту у пацієнтів, розвиток яких дає можливість виконати цей тест (n=115). Вторинна кінцева точка включала моніторинг гемодинаміки, оцінку симптомів, функціональний клас ВООЗ, зміна базової терапії та показники якості життя.

Пацієнти були розподілені в одну з трьох груп застосування низьких доз (10 мг), середніх (10-40 мг) або високих доз (20-80 мг) силденафілу тричі на добу або плацебо. Фактичні дози препарату, що застосовувалися у кожній групі, залежали від маси тіла. Кількісне співвідношення пацієнтів, які отримували підтримуючу терапію на початку лікування (антикоагулянти, дигоксин, блокатори каналів кальцію, діуретики та/або кисень), було подібним у комбінованій групі застосування силденафілу (47,7 %) та у групі плацебо (41,7 %).

Первинною кінцевою точкою була плацебо-відкоригована зміна піка об'єму спожитого кисню (VO ₂ ) у відсотках від базового значення до значення, отриманого на 16 тижні лікування. Пік VO ₂ вимірювався за допомогою кардіопульмонарного навантажувального тесту у групі, де застосовувались комбіновані дози препарату. У цілому 106 із 234 пацієнтів (45 %) пройшли кардіопульмонарний навантажувальний тест; це були діти віком ≥ 7 років з рівнем розвитку, що дозволяє проведення тестування. Діти віком до 7 років (комбінована доза силденафілу = 47; плацебо = 16) оцінювалися тільки за вторинними кінцевими точками. Середній базовий рівень значень піка об'єму спожитого кисню VO ₂ був співставним у групі силденафілу (17,37-18,03 мл/кг/хв) та був трохи вищим, ніж такий у групі плацебо (20,02 мл/кг/хв). Результат основного аналізу (при застосуванні комбінованих доз порівняно з плацебо) не був статистично значущим (р=0,056). Передбачувана різниця між середніми дозами силденафілу та плацебо становила 11,33 % (95% ДІ: 1,72-20,94).

Спостерігалося дозозалежне підвищення індексу опору легеневих судин та середнього тиску в легеневій артерії. При застосуванні середніх та високих доз силденафілу було продемонстровано зниження індексу опору легеневих судин та середнього тиску в легеневій артерії на 18 % (95% ДІ: 2-32%) та 27 % (95 % ДІ: 14-39 %) відповідно порівняно з таким при застосуванні плацебо; тоді як застосування низьких доз силденафілу не продемонструвало статистично значущої різниці порівняно із застосуванням плацебо (різниця 2 %). Групи середньої і високої доз силденафілу продемонстрували зміну середнього тиску в легеневій артерії від вихідного рівня порівняно з плацебо на -3,5 мм рт. ст. (95 % ДІ: -8,9; 1,9) і
-7,3 мм рт. ст. (95 % ДІ: -12,4; -2,1) відповідно. При цьому група низької дози продемонструвала незначну різницю порівняно з плацебо (різниця 1,6 мм рт. ст.).

Спостерігалося покращення серцевого індексу у всіх групах застосування силденафілу (10 %, 4 % та 15 % при застосуванні низьких, середніх та високих доз силденафілу відповідно) порівняно із застосуванням плацебо.

Значне покращення функціонального класу порівняно з плацебо спостерігалося лише при застосуванні високих доз силденафілу. Показники відношення шансів у групах низької, середньої і високої доз силденафілу порівняно з плацебо становили 0,6 (95 % ДІ: 0,18; 2,01), 2,25 (95 % ДІ: 0,75; 6,69) і 4,52 (95 % ДІ: 1,56; 13,10) відповідно.

Дані за тривалий період дослідження.

З 234 пацієнтів дитячого віку, які отримували лікування у рамках короткострокового плацебо-контрольованого дослідження, 220 пацієнтів взяли участь у довгостроковому розширеному дослідженні. Пацієнти, які під час короткострокового дослідження входили до групи плацебо, були випадковим чином перерозподілені у групи застосування силденафілу. Пацієнти з масою тіла ≤ 20 кг були включені в групи середньої або високої дози (1:1), тоді як пацієнти з масою тіла > 20 кг були включені в групи низької, середньої і високої дози (1:1:1). Із 229 пацієнтів, які отримували силденафіл, до груп низької, середньої і високої дози увійшли 55, 74 і 100 пацієнтів відповідно. Протягом короткострокового і довгострокового досліджень загальна тривалість лікування від початку подвійної сліпої фази для окремих пацієнтів була у діапазоні від 3 до 3129 днів. Для груп силденафілу середня тривалість застосування силденафілу становила 1696 днів (за винятком 5 пацієнтів, які отримували плацебо під час подвійної сліпої фази і не отримували лікування у рамках довгострокового розширеного дослідження).

Показники трирічного виживання для пацієнтів із масою тіла > 20 кг на базовому рівні оцінювалися за методом Каплана-Мейєра та становили 94 %, 93 % і 85 % при застосуванні низьких, середніх та висок доз препарату відповідно. Для пацієнтів з масою тіла ≤ 20 кг на базовому рівні показники виживання становили 94 % та 93 % при застосуванні середніх та висок доз препарату відповідно (див. розділ «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Під час дослідження було зареєстровано 42 летальних випадки, які сталися під час лікування або під час періоду подальшого спостереження за виживанням. 37 летальних випадків відбулися до того, як Комітетом з моніторингу даних було прийнято рішення про зниження доз, що було засноване на дисбалансі рівня летальності, що спостерігався при підвищенні доз силденафілу. З цих 37 випадків кількість (%) летальних випадків у групах низької, середньої і високої доз силденафілу становила 5/55 (9,1 %), 10/74 (13,5 %) і 22/100 (22 %) відповідно. Згодом було зареєстровано ще 5 летальних випадків. Летальні випадки були пов'язані з легеневою артеріальною гіпертензією. Пацієнтам дитячого віку з легеневою артеріальною гіпертензією не слід застосовувати дози силденафілу, що перевищують рекомендовані (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Після 1 року від початку плацебо-контрольованого дослідження було проведено оцінку піка VO ₂ . У 52 % (59/114) від загальної кількості пацієнтів, які застосовували Ревацио та розвиток яких дає можливість виконати кардіопульмонарний навантажувальний тест, не спостерігалося зниження піка VO ₂ порівняно з вихідним рівнем, зареєстрованим на початковому етапі застосування препарату Ревацио. Аналогічно у 191 із 229 пацієнтів (83 %), які застосовували силденафіл, функціональний стан за класифікацією ВООЗ підтримувався на одному рівні або покращився за даними оцінки через 1 рік.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Силденафіл швидко всмоктується. Максимальна концентрація препарату у плазмі крові досягається у межах від 30 до 120 хвилин (у середньому 60 хвилин) від моменту перорального застосування препарату натще. Середня абсолютна біодоступність при пероральному застосуванні становить 41 % (діапазон – 25-63 %). Після перорального застосування силденафілу у діапазоні доз від 20 до 40 мг 3 рази на добу перорально AUC і C _max підвищуються пропорційно дозі. Після застосування дози 80 мг 3 рази на добу перорально спостерігається підвищення концентрації силденафілу у плазмі крові, що є більшим за пропорційне. У пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією біодоступність силденафілу після застосування у дозі 80 мг 3 рази на добу є в середньому на 43 % (90 % ДІ: 27-60 %) вищою порівняно з нижчими дозами.

При застосуванні силденафілу під час прийому їжі швидкість всмоктування уповільнюється із середньою затримкою T _max 60 хвилин та середнім зниженням C _max 29 %, хоча ступінь абсорбції суттєво не змінюється (AUC знижується на 11 %).

Розподіл. Середній рівноважний об'єм розподілу силденафілу становить 105 л, що вказує на його розподіл у тканинах. Після перорального застосування силденафілу у дозі 20 мг 3 рази на добу середня максимальна загальна концентрація силденафілу у плазмі крові у рівноважному стані становить близько 113 нг/мл. Силденафіл та його основний циркулюючий N-десметил метаболіт приблизно на 96 % зв'язуються з білками плазми. Зв'язування з білками не залежить від загальної концентрації препарату.

Біотрансформація. Силденафіл метаболізується переважно печінковими мікросомальними ізоферментами CYP3A4 (основний шлях) та CYP2C9 (другорядний шлях). Основний циркулюючий метаболіт є результатом N-деметилювання силденафілу. Цей метаболіт, подібно до силденафілу, має селективність до фосфодіестерази, а його активність in vitro щодо ФДЕ5 становить приблизно 50 % активності лікарського засобу. N-десметил метаболіт далі метаболізується з періодом напіввиведення близько 4 годин. У пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією концентрація N-десметил метаболіту у плазмі крові становить приблизно 72 % від концентрації силденафілу після застосування дози 20 мг 3 рази на добу (фармакологічна дія метаболіту становила 36 % такої для силденафілу). Подальший вплив на ефективність невідомий.

Елімінація. Загальний кліренс силденафілу становить 41 л/годину з термінальним періодом напіввиведення 3-5 годин. Після перорального або внутрішньовенного введення силденафіл виводиться у вигляді метаболітів переважно з фекаліями (близько 80 % введеної пероральної дози) і у меншій кількості – з сечею (приблизно 13 % введеної пероральної дози).

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. Здорові добровольці літнього віку (65 років і старші) мали знижений кліренс силденафілу, що призводило до підвищення на 90 % концентрації силденафілу та активного N-десметил метаболіту у плазмі крові порівняно з аналогічними показниками у молодших здорових добровольців (віком 18-45 років). У зв'язку з віковими відмінностями у зв'язуванні з білками плазми крові відповідне підвищення концентрації вільного силденафілу у плазмі крові становить приблизно 40 %.

Ниркова недостатність. У добровольців із легкою або помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30-80 мл/хв) після застосування разової пероральної дози 50 мг силденафілу фармакокінетика останнього не змінювалася. У добровольців із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) кліренс силденафілу був знижений, що призвело до середнього збільшення AUC і C _max на 100 % і 88 % відповідно порівняно з аналогічними показниками у добровольців тієї ж вікової категорії без ниркової недостатності. Крім того, у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю значення AUC і C _max N-десметил метаболіту були значуще підвищеними на 200 % і 79 % відповідно порівняно з такими показниками у пацієнтів з нормальною функцією нирок.

Печінкова недостатність. У добровольців з легким та помірним цирозом печінки (клас А і В за класифікацією Чайлда-П'ю) кліренс силденафілу був зменшений, що призвело до збільшення AUC (85 %) і C _max (47 %) порівняно з аналогічними показниками у добровольців тієї ж вікової категорії без печінкової недостатності. Крім того, у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю значення AUC і C _max N-десметил метаболіту були значуще підвищені до 154 % і 87 % відповідно, порівняно з такими показниками у пацієнтів з нормальною функцією печінки.

Фармакокінетика силденафілу у пацієнтів із тяжким порушенням функції печінки не досліджувалася.

Фармакокінетика у популяціях.

У пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією при застосуванні препарату у досліджуваному діапазоні доз 20-80 мг 3 рази на добу середні рівноважні концентрації були на 20-50 % вищими, ніж у здорових добровольців. Спостерігалося також зростання рівнів C _min у 2 рази, порівняно з такими у здорових добровольців. Ці дані свідчать про нижчий кліренс та/або вищу біодоступність силденафілу при пероральному застосуванні пацієнтами з легеневою артеріальною гіпертензією, ніж у здорових добровольців.

Діти. Аналіз фармакокінетичного профілю силденафілу у пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях, продемонстрував, що експозиція лікарського засобу у дітей залежить від маси тіла. Період напіврозпаду силденафілу у плазмі крові становив 4,2-4,24 години при масі тіла 10-70 кг та не демонстрував будь-яких відмінностей, що могли б бути клінічно значущими. С _max після разового застосування 20 мг силденафілу перорально становила 49, 104 та 165 нг/мл для пацієнтів із масою тіла 70, 20 та 10 кг відповідно. С _max після разового застосування 10 мг силденафілу перорально становила 24, 53 та 85 нг/мл для пацієнтів із масою тіла 70, 20 та 10 кг відповідно. Т _max становив приблизно 1 годину та практично не залежав від маси тіла.

Клінічні характеристики.

Показання.

Дорослі. Лікування пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією II і III функціонального класу за класифікацією ВООЗ з метою покращення толерантності до фізичного навантаження. Була продемонстрована ефективність препарату при лікуванні первинної легеневої гіпертензії та легеневої гіпертензії, асоційованої із захворюванням сполучної тканини.

Діти. Лікування легеневої артеріальної гіпертензії у дітей з масою тіла понад 20 кг. Ефективність препарату щодо посилення толерантності до фізичного навантаження або покращення гемодинаміки була продемонстрована при лікуванні первинної легеневої артеріальної гіпертензії та легеневої гіпертензії, асоційованої із вродженими вадами серця.

Протипоказання.

– Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин, що входять до складу препарату.

– Одночасне застосування з донорами оксиду азоту (наприклад амілнітритом) або з нітратами у будь-якій формі через гіпотензивну дію нітратів (див. розділ «Фармакодинаміка»).

– Одночасне застосування з найбільш потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад кетоконазолом, ітраконазолом, ритонавіром) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

– Втрата зору на одне око внаслідок неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва незалежно від того, пов'язана ця патологія з попереднім застосуванням інгібіторів ФДЕ5, чи ні (див. розділ «Особливості застосування»).

– Захворювання, наведені нижче, оскільки безпека силденафілу не досліджувалася у пацієнтів із такими захворюваннями:

• тяжка печінкова недостатність;

• нещодавно перенесений інсульт або інфаркт міокарда;

• тяжка артеріальна гіпотензія (артеріальний тиск < 90/50 мм рт. ст.) на початку лікування.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших лікарських засобів на силденафіл .

Дослідження іn vitro. Метаболізм силденафілу опосередкований головним чином такими ізоформами цитохрому P450 (CYP), як 3A4 (основний шлях) та 2С9 (другорядний шлях). Тому інгібітори цих ізоферментів можуть зменшити кліренс силденафілу, а індуктори – збільшити його (див. рекомендації щодо дозування у розділах «Спосіб застосування та дози» та «Протипоказання»).

Дослідження іn vivo. Була проведена оцінка одночасного застосування силденафілу перорально та епопростенолу внутрішньовенно (див. розділ «Побічні реакції» та «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Ефективність та безпека одночасного застосування силденафілу та інших засобів для лікування легеневої артеріальної гіпертензії (наприклад амбрисентану, ілопросту) не досліджувалися у ході контрольованих клінічних випробувань. Тому застосовувати ці препарати одночасно слід з обережністю.

Безпека і ефективність одночасного застосування препарату Ревацио з іншими інгібіторами ФДЕ-5 не досліджувалися у пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією (див. розділ «Особливості застосування»).

Результати популяційного фармакокінетичного аналізу даних, отриманих у ході клінічних досліджень легеневої артеріальної гіпертензії, свідчать про зниження кліренсу силденафілу та/або підвищення його біодоступності при пероральному застосуванні одночасно із субстратами CYP3A4 та у комбінації з субстратами CYP3A4 і блокаторами β-адренорецепторів. Застосування цих засобів було єдиним чинником, що статистично достовірно впливало на фармакокінетику силденафілу у пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією. Експозиція силденафілу у пацієнтів, які застосовують субстрати CYP3A4 та субстрати CYP3A4 плюс β-блокатори, була відповідно на 43 % і 66 % вищою порівняно з пацієнтами, які не застосовували препарати цих класів. При застосуванні дози 80 мг 3 рази на добу експозиція силденафілу була у 5 разів вищою порівняно з експозицією, що спостерігалася при застосуванні дози 20 мг 3 рази на добу. Цей діапазон концентрацій охоплює збільшення експозиції силденафілу, що спостерігалося у спеціально розроблених дослідженнях взаємодії препарату з інгібіторами CYP3A4 (за винятком найбільш потужних інгібіторів CYP3A4, наприклад кетоконазолу, ітраконазолу, ритонавіру).

Індуктори CYP3A4 мають істотний вплив на фармакокінетику силденафілу у пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією, що було підтверджено у ході клінічного дослідження взаємодії з індуктором CYP3A4 босентаном in vivo .

Одночасне застосування 125 мг босентану (помірного індуктора CYP3A4, CYP2C9 та, можливо, CYP2C19) 2 рази на добу та 80 мг силденафілу 3 рази на добу (у рівноважному стані) протягом 6 днів призвело до зниження показника AUC силденафілу на 63 %. Популяційний фармакокінетичний аналіз даних клінічних досліджень застосування силденафілу дорослим пацієнтам із легеневою артеріальною гіпертензією, у тому числі 12-тижневого дослідження оцінки ефективності та безпеки перорального застосування силденафілу у дозі 20 мг 3 рази на добу додатково до терапії стабільними дозами босентану (62,5-125 мг 2 рази на добу), свідчить про зменшення експозиції силденафілу при одночасному застосуванні з босентаном, подібне до зменшення, що спостерігали у здорових добровольців (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Необхідно ретельно контролювати ефективність застосування силденафілу пацієнтам, які одночасно застосовують такі потужні індуктори CYP3 A4, як карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, звіробій і рифампіцин.

Одночасне застосування інгібітору протеази ВІЛ ритонавіру, що є потужним інгібітором Р450, у рівноважному стані (500 мг 2 рази на добу) із силденафілом (100 мг разово) призвело до підвищення C _max силденафілу на 300 % (у 4 рази) та до збільшення AUC силденафілу у плазмі крові на 1000 % (у 11 разів). Через 24 години рівні силденафілу у плазмі крові все ще дорівнювали приблизно 200 нг/мл порівняно з приблизно 5 нг/мл, що спостерігалося при застосуванні тільки силденафілу. Це зумовлено вираженою дією ритонавіру на широкий діапазон субстратів P450. На підставі цих фармакокінетичних даних одночасне застосування силденафілу та ритонавіру пацієнтам із легеневою артеріальною гіпертензією протипоказане.

Одночасне застосування інгібітору протеази ВІЛ саквінавіру, інгібітору CYP3A4, у рівноважному стані (1200 мг 3 рази на добу) із силденафілом (100 мг разово) призвело до підвищення C _max силденафілу на 140 % і збільшення AUC силденафілу на 210 %. Силденафіл не впливає на фармакокінетику саквінавіру. Рекомендації щодо дозування наведені в розділі «Спосіб застосування та дози».

Застосування разової дози 100 мг силденафілу разом із еритроміцином, помірним інгібітором CYP3A4, у рівноважному стані (500 мг 2 рази на добу протягом 5 діб) призвело до підвищення системної експозиції силденафілу (AUC) на 182 %. У здорових добровольців чоловічої статі не було отримано жодного підтвердження впливу азитроміцину (500 мг на добу протягом 3 днів) на AUC, C _max , T _max , константу швидкості елімінації або період напіввиведення силденафілу чи його головного циркулюючого метаболіту. Корекція дози не потрібна. Циметидин (800 мг), інгібітор цитохрому Р450 і неспецифічний інгібітор CYP3A4, при одночасному застосуванні із силденафілом (50 мг) у здорових добровольців спричиняв збільшення концентрації силденафілу у плазмі крові на 56 %. Корекція дози не потрібна.

Очікується, що ефекти таких найбільш потужних інгібіторів CYP3A4, як кетоконазол та ітраконазол, будуть аналогічні ефектам ритонавіру (див. розділ «Протипоказання»). Очікується, що ефекти таких інгібіторів CYP3A4, як кларитроміцин, телітроміцин і нефазодон, будуть меншими, ніж ефекти ритонавіру, та більшими, ніж ефекти інгібіторів CYP3A4, таких як саквінавір або еритроміцин. Припускають, що експозиція збільшиться у 7 разів. Тому при застосуванні інгібіторів CYP3A4 рекомендується проводити корекцію дозування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Результати популяційного фармакокінетичного аналізу серед пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією вказують на те, що одночасне застосування силденафілу та комбінації блокаторів β-адренорецепторів із субстратами CYP3A4 може призвести до додаткового підвищення експозиції силденафілу порівняно з його застосуванням тільки із субстратами CYP3A4.

Грейпфрутовий сік є слабким інгібітором метаболізму CYP3A4 у стінці кишечнику і може призвести до помірного підвищення рівня силденафілу у плазмі крові. Корекція дози не потрібна, але одночасне застосування грейпфрутового соку та силденафілу не рекомендується.

Разові дози антацидів (гідроксид магнію/гідроксид алюмінію) не впливають на біодоступність силденафілу.

Одночасне застосування пероральних контрацептивів (30 мкг eтинілестрадіолу і 150 мкг левоноргестрелу) не впливало на фармакокінетику силденафілу.

Нікорандил є гібридним активатором калієвих каналів і нітратом. У зв'язку з наявністю нітратного компонента він має здатність до серйозної взаємодії з силденафілом (див. розділ «Протипоказання»).

Вплив силденафілу на інші лікарські засоби.

Дослідження іn vitro. Силденафіл є слабким інгібітором таких ізоформ цитохрому Р450, як ізоформи 1А2, 2С9, 2C19, 2D6, 2Е1 і 3А4 (ПК ₅₀ > 150 мкМ).

Немає даних щодо взаємодії силденафілу із неспецифічними інгібіторами фосфодіестерази, такими як теофілін або дипіридамол.

Дослідження іn vivo. При застосуванні силденафілу (50 мг) одночасно з толбутамідом (250 мг) або варфарином (40 мг), що також метаболізуються системою CYP2C9, значущих взаємодій не спостерігалося.

Силденафіл не мав суттєвого впливу на експозицію аторвастатину (AUC збільшилася на 11 %), що вказує на відсутність клінічно значущого впливу силденафілу на CYP3A4.

Взаємодії між силденафілом (100 мг разово) та аценокумаролом не спостерігалося.

Силденафіл (50 мг) не збільшує часу кровотечі, спричиненої застосуванням ацетилсаліцилової кислоти (150 мг).

Силденафіл (50 мг) не посилював гіпотензивний ефект алкоголю у здорових добровольців при середніх максимальних рівнях алкоголю в крові 80 мг/дл.

У ході дослідження серед здорових добровольців силденафіл у рівноважному стані (80 мг 3 рази на добу) призвів до збільшення AUC босентану (125 мг 2 рази на добу) на 50 %. Популяційний фармакокінетичний аналіз даних дослідження за участі дорослих пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією з базовою терапію босентаном (62,5-125 мг 2 рази на добу) свідчить про несуттєве підвищення (17 %; 95 % довірчий інтервал (ДІ) від -4,7 до +52) AUC босентану при одночасному застосуванні силденафілу в рівноважному стані (20 мг 3 рази на добу) з меншою магнітудою, ніж спостерігали у здорових добровольців при одночасному застосуванні 80 мг силденафілу 3 рази на добу (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Під час спеціального дослідження взаємодії, у якому силденафіл (100 мг) застосовувався одночасно з амлодипіном пацієнтами з артеріальною гіпертензією, спостерігалося додаткове зниження систолічного артеріального тиску у пацієнтів, які знаходилися у положенні лежачи на спині, на 8 мм рт. ст. Відповідне додаткове зниження діастолічного артеріального тиску у положенні лежачи на спині становило 7 мм рт. ст. За величиною ці додаткові зниження артеріального тиску були аналогічні тим, що спостерігалися при застосуванні здоровими добровольцями тільки силденафілу.

У ході 3 спеціальних досліджень взаємодії лікарських засобів блокатор α-адренорецепторів доксазозин (4 мг і 8 мг) і силденафіл (25 мг, 50 мг або 100 мг) одночасно застосовувалися пацієнтами з доброякісною гіперплазією передміхурової залози, стабілізація стану яких була досягнута при лікуванні доксазозином. У цих досліджуваних групах пацієнтів спостерігали середнє додаткове зниження систолічного і діастолічного артеріального тиску у положенні лежачи на спині відповідно на 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. і 8/4 мм рт. ст., і середнє додаткове зниження артеріального тиску, коли пацієнти знаходилися у положенні стоячи, відповідно на 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст. і 4/5 мм рт. ст. При одночасному застосуванні силденафілу і доксазозину пацієнтам, стабілізація стану яких була досягнута при лікуванні доксазозином, іноді повідомлялося про виникнення симптоматичної ортостатичної гіпотензії. У цих повідомленнях йшлося про випадки запаморочення і переднепритомний стан, але без синкопе. Одночасне застосування силденафілу пацієнтам, які застосовують блокатори α-адренорецепторів, може призвести до симптоматичної гіпотензії у схильних до цього осіб (див. розділ «Особливості застосування»).

Силденафіл (100 мг разово) не впливає на фармакокінетичні характеристики у рівноважному стані інгібітору протеази ВІЛ саквінавіру, що є субстратом/інгібітором CYP3A4.

Відповідно до відомого впливу на метаболізм оксиду азоту/цГМФ, силденафіл потенціював гіпотензивні ефекти нітратів, тому його одночасне застосування з донорами оксиду азоту або нітратами у будь-якій формі протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Силденафіл не мав клінічно значущого впливу на рівні пероральних контрацептивів (етинілестрадіол 30 мкг та левоноргестрел 150 мкг) у плазмі крові.

Діти . Дослідження взаємодії проводилися лише за участю дорослих.

Особливості застосування.

Ефективність препарату Ревацио для пацієнтів із тяжкою легеневою артеріальною гіпертензією (IV функціональний клас) не встановлена. При погіршенні клінічного стану слід застосовувати лікарські засоби, рекомендовані для лікування захворювання тяжкого ступеня (наприклад епопростенол). Співвідношення користь-ризик силденафілу ​​для пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією І функціонального класу не визначалося.

Клінічні дослідження щодо ефективності застосування силденафілу проводили для таких форм легеневої артеріальної гіпертензії, як первинна (ідіопатична) легенева артеріальна гіпертензія та легенева артеріальна гіпертензія, асоційована із захворюванням сполучної тканини або з вродженими вадами серця. Застосування силденафілу при інших формах легеневої артеріальної гіпертензії не рекомендується.

Пігментна дистрофія сітківки. Безпека силденафілу не досліджувалася у пацієнтів із встановленими спадковими дегенеративними порушеннями сітківки, такими як пігментна дистрофія сітківки (у деяких із цих пацієнтів наявні генетичні порушення ретинальної фосфодіестерази), тому застосовувати препарат цій категорії пацієнтів не рекомендується.

Судинорозширювальна дія. Перед застосуванням силденафілу лікарі повинні ретельно зважити, чи може легка або помірна судинорозширювальна дія силденафілу несприятливо вплинути на пацієнтів із певними супутніми станами, наприклад із гіпотонією, гіповолемією, тяжким порушенням відтоку крові з лівого шлуночка або вегетативною дисфункцією.

Фактори ризику розвитку серцево-судинних захворювань. У період постмаркетингового застосування силденафілу для корекції еректильної дисфункції у чоловіків повідомлялося про розвиток серйозних побічних реакцій з боку серцево-судинної системи, включаючи інфаркт міокарда, нестабільну стенокардію, раптову серцеву смерть, шлуночкову аритмію, цереброваскулярний крововилив, транзиторну ішемічну атаку, артеріальну гіпертонію та гіпотонію, які за часом збігалися із застосуванням силденафілу. Більшість пацієнтів (але не всі) вже мали фактори ризику розвитку серцево-судинних захворювань. Багато побічних реакцій спостерігалися під час або одразу після статевого акту та декілька – невдовзі після застосування силденафілу без сексуальної активності. Тому неможливо визначити, чи існує безпосередній зв'язок між зазначеними вище побічними реакціями та цими або іншими факторами.

Пріапізм. Силденафіл слід застосовувати з обережністю пацієнтам з анатомічною деформацією статевого члена (наприклад, при викривленні статевого члена, кавернозному фіброзі або хворобі Пейроні) або пацієнтам зі станами, що сприяють розвитку пріапізму (такими як серпоподібноклітинна анемія, множинна мієлома або лейкемія).

Після виходу препарату на ринок повідомлялося про випадки подовженої ерекції та пріапізму. У разі коли ерекція триває більш ніж 4 години, пацієнтам слід негайно звернутись за медичною допомогою. За відсутності негайного лікування пріапізм може призвести до пошкодження тканин пеніса та до стійкої втрати потенції (див. розділ «Побічні реакції»).

Вазооклюзивні кризи у пацієнтів із серпоподібноклітинною анемією. Силденафіл не слід застосовувати пацієнтам із легеневою артеріальною гіпертензією, вторинною щодо серпоподібноклітинної анемії. У клінічному дослідженні випадки вазооклюзивних кризів, що потребували госпіталізації, реєструвалися частіше у пацієнтів, які застосовували Ревацио, порівняно із пацієнтами, які застосовували плацебо, що призвело до передчасного завершення цього дослідження.

Побічні реакції з боку органів зору. При застосуванні силденафілу та інших інгібіторів ФДЕ-5 були отримані спонтанні повідомлення про випадки порушення зору. Про випадки неартеріальної передньої ішемічної невропатії зорового нерва, що є рідкісним станом, надходили спонтанні повідомлення та у наглядовому дослідженні їх пов'язували із застосуванням силденафілу та інших інгібіторів ФДЕ-5 (див. розділ «Побічні реакції»). У разі будь-якого раптового порушення зору лікування слід негайно припинити та застосувати альтернативну терапію (див. розділ «Протипоказання»).

Блокатори α-адренорецепторів. Пацієнтам, які застосовують блокатори α-адренорецепторів, застосовувати силденафіл слід з обережністю, оскільки така комбінація може призвести до симптоматичної гіпотензії у деяких схильних до цього пацієнтів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). З метою мінімізації ризику розвитку ортостатичної гіпотензії терапію силденафілом можна розпочинати лише у гемодинамічно стабільних пацієнтів, які застосовують блокатори α-адренорецепторів. Крім того, слід проінформувати пацієнтів, як діяти у разі появи симптомів ортостатичної гіпотензії.

Порушення згортання крові. Дослідження тромбоцитів людини продемонстрували, що in vitro силденафіл потенціює антиагрегаційні ефекти натрію нітропрусиду. Немає інформації щодо безпеки застосування силденафілу пацієнтами з порушеннями згортання крові або гострою пептичною виразкою. Таким чином, застосування силденафілу пацієнтами цієї групи можливе лише після ретельної оцінки співвідношення користі та ризику.

Антагоністи вітаміну К. У пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією ризик виникнення кровотечі може бути вищим у випадку, коли силденафіл починають застосовувати пацієнтам, які вже застосовують антагоністи вітаміну К, особливо це стосується пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією, асоційованою із захворюванням сполучної тканини.

Оклюзивні захворювання вен. Немає даних щодо застосування силденафілу пацієнтам з легеневою гіпертензією, спричиненою легеневим оклюзивним захворюванням вен. У таких пацієнтів при застосуванні вазодилататорів (головним чином простацикліну) були зареєстровані випадки розвитку небезпечного для життя набряку легень. Таким чином, якщо при застосуванні силденафілу пацієнтам із легеневою гіпертензією виникають ознаки набряку легень, слід запідозрити можливість наявності асоційованого оклюзивного захворювання вен.

Непереносимість галактози. Препарат містить лактозу, тому його не слід застосовувати пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, недостатність лактази Лаппа та мальабсорбція глюкози-галактози.

Застосування силденафілу у комбінації з босентаном. Відсутні переконливі дані щодо ефективності застосування силденафілу пацієнтам, які отримують терапію босентаном.

Одночасне застосування з іншими інгібіторами ФДЕ5. Безпека та ефективність одночасного застосування силденафілу з іншими інгібіторами ФДЕ5, включаючи препарат Віагра ^® , не вивчалися для пацієнтів з артеріальною легеневою гіпертензією. Тому застосування таких комбінацій не рекомендоване (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку та засоби контрацепції для чоловіків та жінок. У зв'язку із відсутністю достатньої кількості інформації щодо ефектів препарату Ревацио у вагітних жінок, застосовувати даний препарат жінкам репродуктивного віку, які можуть завагітніти, не рекомендується, окрім випадків, коли застосовуються належні засоби контрацепції.

Період вагітності. Немає даних щодо застосування силденафілу вагітним жінкам. Дослідження на тваринах не вказують на наявність безпосереднього або опосередкованого впливу препарату на перебіг вагітності та розвиток ембріона/плода. Дослідження на тваринах продемонстрували наявність токсичного впливу препарату на постнатальний розвиток.

Через відсутність достатньої кількості даних Ревацио не слід застосовувати вагітним жінкам, окрім випадків, коли існує нагальна потреба застосування препарату.

Період годування груддю. Невідомо, чи проникає силденафіл у грудне молоко, тому його не слід застосовувати у період годування груддю.

Фертильність. Базуючись на стандартних дослідженнях фертильності та згідно з даними доклінічних досліджень специфічного ризику для людини не існує.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Ревацио чинить помірний вплив на здатність керувати автотранспортом чи працювати з іншими механізмами. Оскільки під час клінічних досліджень силденафілу повідомлялося про розвиток запаморочення і порушення зору, перед тим як сідати за кермо чи працювати з іншими механізмами, пацієнти мають бути проінформовані, як саме застосування препарату Ревацио може на них вплинути.

Спосіб застосування та дози.

Ревацио призначений для перорального застосування. Таблетки слід приймати з інтервалом приблизно 6-8 годин незалежно від прийому їжі.

Розпочинати і контролювати лікування має лікар із досвідом лікування легеневої артеріальної гіпертензії. У разі клінічного погіршення під час лікування препаратом Ревацио слід розглянути можливість застосовування альтернативної терапії.

Дорослі.

Рекомендована доза препарату становить 20 мг 3 рази на добу. Якщо застосування наступної дози препарату було пропущене, слід якнайшвидше прийняти наступну дозу та продовжувати застосування препарату у звичайному режимі. Не слід застосовувати подвійну дозу препарату для того, щоб компенсувати пропущену дозу.

Пацієнти, які застосовують інші лікарські засоби. Взагалі будь-яку корекцію дози слід проводити тільки після ретельної оцінки співвідношення користі та ризику. У разі призначення силденафілу пацієнтам, які вже застосовують інгібітори CYP3A4, такі як еритроміцин або саквінавір, слід розглянути можливість зниження дози препарату Ревацио до 20 мг 2 рази на добу. У разі одночасного застосування силденафілу з такими більш потужними інгібіторами CYP3A4, як кларитроміцин, телітроміцин і нефазодон, дозу препарату Ревацио рекомендується знизити до 20 мг 1 раз на добу. Щодо застосування силденафілу у комбінації з найбільш потужними інгібіторами CYP3A4 див. розділ «Протипоказання». Корекція дози силденафілу може бути необхідною у разі його застосування одночасно із індукторами CYP3A4 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років). Немає необхідності у корекції дози пацієнтам літнього віку. Клінічна ефективність, що характеризується відстанню, пройденою за 6 хвилин, у пацієнтів літнього віку може бути меншою.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Пацієнтам із нирковою недостатністю, у тому числі з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), корекція початкової дози не потрібна. Необхідність зниження дози препарату до 20 мг 2 рази на добу може бути розглянута після ретельної оцінки користі і ризику і тільки тоді, коли лікування погано переноситься.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Пацієнтам із порушенням функції печінки (клас А і В за класифікацією Чайлда-П'ю) корекція початкової дози не потрібна. Необхідність зниження дози препарату до 20 мг 2 рази на добу може бути розглянута після ретельної оцінки користі і ризику і тільки тоді, коли лікування погано переноситься.

Ревацио протипоказаний пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Чайлда-П'ю) (див. розділ «Протипоказання»).

Припинення лікування. Існують обмежені дані, які свідчать про те, що раптове припинення лікування препаратом Ревацио не супроводжується погіршенням перебігу легеневої артеріальної гіпертензії. Проте, щоб уникнути можливого раптового клінічного погіршення під час відміни препарату, дозу потрібно знижувати поступово. Протягом періоду припинення лікування рекомендовано посилено контролювати стан пацієнта.

Діти.

Застосовувати лікарський засіб у формі таблеток даній категорії пацієнтів можна тоді, коли діти здатні безпечно проковтнути таблетку, що зазвичай є можливим у віці від 5 років.

Доза препарату дітям з масою тіла більше 20 кг становить 20 мг 3 рази на добу. Вищі дози препарату не слід застосовувати цій категорії пацієнтів. У ході довготривалого розширеного дослідження спостерігалося підвищення кількості летальних випадків у пацієнтів, які застосовували дози вищі, ніж рекомендовані. Тому дітям із легеневою артеріальною гіпертензією не рекомендується застосовувати вищі дози, ніж рекомендовані (див. також розділ «Фармакологічні властивості»).

Безпека та ефективність застосування препарату Ревацио дітям віком до 1 року не встановлені; інформація щодо цього відсутня. Тому препарат не слід застосовувати дітям до 1 року з масою тіла менше 20 кг.

Передозування.

Під час клінічних досліджень за участю добровольців у разі застосування разової дози силденафілу до 800 мг побічні реакції були подібними таким, що спостерігалися при застосуванні нижчих доз силденафілу, але вони зустрічалися частіше та були більш тяжкими. Застосування силденафілу у дозі 200 мг спричиняло зростання частоти розвитку побічних реакцій (головного болю, припливів крові, запаморочення, диспепсії, закладеності носа, порушень зору).

У разі передозування при необхідності вдаються до звичайних підтримуючих заходів. Прискорення кліренсу силденафілу при гемодіалізі малоймовірне внаслідок високого ступеня зв'язування препарату з білками плазми крові та відсутності елімінації силденафілу із сечею.

Побічні реакції.

Резюме даних з профілю безпеки.

У рамках базового плацебо-контрольованого дослідження застосування препарату Ревацио при легеневій артеріальній гіпертензії усього 207 пацієнтів пройшли рандомізацію і отримували лікування препаратом Ревацио в дозі 20 мг, 40 мг або 80 мг 3 рази на добу і 70 пацієнтів було рандомізовано для отримання плацебо. Тривалість лікування становила 12 тижнів. Загальна частота припинення лікування серед пацієнтів, які отримували силденафіл у дозах 20 мг, 40 мг і 80 мг тричі на добу, становила 2,9 %, 3,0 % і 8,5 % відповідно, порівняно з 2,9 % у групі плацебо. З 277 пацієнтів, які отримували лікування в рамках базового дослідження, 259 взяли участь у довгостроковому подовженому дослідженні. Вони отримували дози до 80 мг тричі на добу (що в 4 рази перевищує рекомендовану дозу 20 мг тричі на добу), і через 3 роки 87 % з 183 пацієнтів з групи досліджуваного лікування отримували Ревацио в дозі 80 мг тричі на добу.

У рамках плацебо-контрольованого дослідження застосування препарату Ревацио як допоміжної терапії при внутрішньовенному застосуванні епопростенолу при легеневій артеріальній гіпертензії усього 134 пацієнти отримували лікування препаратом Ревацио (за умов фіксованого підбору дози, починаючи з 20 мг, до 40 мг і потім до 80 мг тричі на добу відповідно до переносимості) і епопростенолом; 131 пацієнт отримував плацебо і епопростенол. Тривалість лікування становила 16 тижнів. Загальна частота припинення лікування внаслідок розвитку побічних реакцій серед пацієнтів, які отримували силденафіл/епопростенол, становила 5,2 % порівняно з 10,7 % серед пацієнтів, які отримували плацебо/епопростенол. Побічні реакції, про які повідомлялося вперше та які спостерігалися частіше у групі силденафілу/епопростенолу, належали почервоніння очей, затуманення зору, закладеність носа, нічна пітливість, біль у спині і сухість у роті. Відомі побічні реакції, а саме головний біль, прилив крові до обличчя, біль у кінцівках і набряк, спостерігалися з більшою частотою у пацієнтів, які отримували силденафіл/епопростенол, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо/епопростенол. Із пацієнтів, які пройшли первинне дослідження, 242 взяли участь у довгостроковому подовженому дослідженні. Вони отримували дози до 80 мг тричі на добу, і через 3 роки 68 % з 133 пацієнтів з групи досліджуваного лікування отримували Ревацио у дозі 80 мг тричі на добу.

У 2 плацебо-контрольованих дослідженнях застосування препарату Ревацио побічні реакції мали, як правило, легкий і помірний ступінь тяжкості. Найчастішими побічними реакціями (із частотою ≥ 10 %), що виникали при застосуванні препарату Ревацио порівняно з плацебо були: головний біль, припливи крові, диспепсія, діарея і біль у кінцівках.

Побічні реакції, що виникали у > 1 % пацієнтів, які застосовували Ревацио, та що спостерігалися частіше (різниця > 1 %) при застосуванні Ревацио у базовому дослідженні або згідно з комбінованими результатами обох плацебо-контрольованих досліджень препарату Ревацио при лікуванні легеневої артеріальної гіпертензії у дозах 20, 40 або 80 мг тричі на день, наведені нижче та розподілені за класами і частотою виникнення (дуже часто ≥ 1/10, часто ≥ 1/100 до < 1/10, рідко ≥ 1/1000 до ≤ l/100 і частота невідома (не можна оцінити за наявними даними)). У кожній з цих груп побічні реакції представлені у порядку зменшення ступеня їх тяжкості. Повідомлення, отримані після виходу препарату на ринок, зазначені курсивом.

Інфекції та інвазії.

Часто: запалення підшкірно-жирового шару, грип, бронхіт, синусити, риніт, гастроентерит.

Розлади з боку крові та лімфатичної системи.

Часто: анемія.

Метаболічні та аліментарні розлади.

Часто: затримка рідини.

Розлади з боку психіки.

Часто: безсоння, тривожність.

Розлади з боку нервової системи.

Дуже часто: головний біль.

Часто: мігрень, тремор, парестезії, відчуття печіння, гіпестезія.

Розлади з боку органів зору.

Часто: крововилив у сітківку, порушення зору, нечіткість зору, фотофобія, хроматопсія, ціанопсія, подразнення очей, гіперемія/почервоніння очей.

Рідко: зниження гостроти зору, диплопія, незвичні відчуття в очах.

Невідомо: неартеріальна передня ішемічна невропатія зорового нерва*, оклюзія судин сітківки*, дефект поля зору*.

Розлади з боку органів слуху та рівноваги.

Часто: запаморочення.

Невідомо: раптова втрата слуху .

Судинні розлади.

Дуже часто: припливи крові.

Частота невідома: артеріальна гіпотензія.

Розлади з боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння.

Часто: носова кровотеча, кашель, закладеність носа.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту.

Дуже часто: діарея, диспепсія.

Часто: гастрит, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, геморой, здуття живота, сухість у роті.

Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин.

Часто: алопеція, еритема, нічна пітливість.

Невідомо: висипання.

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

Дуже часто: біль у кінцівках.

Часто: міалгія, біль у спині.

Розлади з боку нирок та сечовидільної системи.

Нечасто: гематурія.

Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз.

Рідко: кровотеча зі статевого члена, гематоспермія, гінекомастія.

Невідомо: пріапізм, підвищена ерекція.

Загальні розлади та реакції в місці введення препарату.

Часто: підвищення температури тіла.

*Небажані явища/побічні реакції, що спостерігалися з невідомою частотою у пацієнтів, які застосовували силденафіл для лікування еректильної дисфункції в чоловіків.

Діти.

У ході плацебо-контрольованого дослідження препарату Ревацио за участю пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією віком 1-17 років усього 174 пацієнта отримали низьку (10 мг для пацієнтів > 20 кг; у групі низької дози не було пацієнтів масою ≤ 20 кг), середню (10 мг для пацієнтів масою ≥ 8-20 кг; 20 мг для пацієнтів масою ≥ 20-45 кг; 40 мг для пацієнтів масою > 45 кг) або високу (20 мг для пацієнтів масою ≥ 8-20 кг; 40 мг для пацієнтів масою ≥ 20-45 кг; 80 мг для пацієнтів масою > 45 кг) дозу препарату Ревацио тричі на добу; 60 пацієнтів отримували плацебо.

Побічні реакції, що спостерігалися у цьому дослідженні, були загалом співставні таким у дорослих. Найчастішими побічними реакціями, що спостерігалися (з частотою ≥ 1 %) у пацієнтів, які застосовували Ревацио (у комбінованих дозах), і з частотою > 1 % порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо, були підвищення температури тіла, інфекція верхніх дихальних шляхів (кожна з частотою 11,5 %), блювання (10,9 %), підвищення ерекції (у тому числі раптова ерекція у чоловіків) (9,0 %), нудота, бронхіт (кожна з частотою 4,6 %), фарингіт (4,0 %), нежить (3,4 %), пневмонія і риніт (кожна з частотою 2,9 %).

З 234 дітей, які отримували лікування у рамках короткострокового плацебо-контрольованого дослідження, 220 пацієнтів взяли участь у довгостроковому розширеному дослідженні. Пацієнти, які отримували активну терапію силденафілом, продовжили лікування із застосуванням того ж терапевтичного режиму; пацієнти, які в короткостроковому дослідженні входили в групу плацебо, були рандомізовані для застосування силденафілу.

Найчастіші побічні реакції, зареєстровані протягом короткострокового і довгострокового досліджень, були загалом подібними таким, що спостерігалися у ході короткострокового дослідження. До побічних реакцій, що виникали з частотою > 10 % у 229 пацієнтів, які отримували лікування силденафілом (група комбінованої дози, що включала 9 пацієнтів, які не взяли участі у довгостроковому дослідженні), відносилися інфекція верхніх дихальних шляхів (31 %), головний біль (26 %), блювання (22 %), бронхіт (20 %), фарингіт (18 %), підвищення температури тіла (17 %), діарея (15 %), грип та носова кровотеча (кожна з частотою 12 %). Більшість із цих побічних реакцій розцінювалися як легкі або помірно тяжкі.

Серйозні побічні реакції були зареєстровані у 94 (41 %) з 229 пацієнтів, які отримували силденафіл. Із 94 пацієнтів з серйозними побічними реакціями 14/55 (25,5 %) відносилися до групи застосування низької дози, 35/74 (47,3 %) – середньої дози і 45/100 (45 %) – високої дози. Найчастішими серйозними побічними реакціями, що спостерігалися з частотою ≥ 1 % у пацієнтів, які отримували силденафіл (комбіновані дози), були пневмонія (7,4 %) серцева недостатність і легенева гіпертензія (кожна з частотою 5,2 %), інфекція верхніх дихальних шляхів (3,1 %), правошлуночкова серцева недостатність і гастроентерит (кожна з частотою 2,6 %), непритомність, бронхіт, бронхопневмонія і легенева артеріальна гіпертензія (кожна з частотою 2,2 %), біль у грудях і карієс (кожна з частотою 1,7 %), а також кардіогенний шок, вірусний гастроентерит і інфекція сечовидільних шляхів (кожна з частотою 1,3 %).

Пов'язаними з лікуванням вважалися такі серйозні побічні реакції: ентероколіт, судоми, гіперчутливість, стридор, гіпоксія, нейросенсорна туговухість та шлуночкова аритмія.

Звітування про підозрювані побічні реакції .

Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити безперервний моніторинг співвідношення між користю і ризиками, пов'язаними із застосуванням цього лікарського засобу. Лікарям слід звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції відповідно до вимог законодавства.

Термін придатності. 5 років.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 ºС у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 15 таблеток у блістері, по 6 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Фарева Амбуаз / Fareva Amboise.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Зоне Індастріале, 29 роут дес Індастріс, 37530 Посе-сюр-Сіс, Франція /

Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, France.