В корзине нет товаров
Вы здесь:ГлавнаяКаталог товаровАптечный товар
Назад к списку
ТАФИНЛАР капс. 75мг №120

ТАФИНЛАР капс. 75мг №120

rx
Код товара: 327783
Производитель: Glaxo Wellcome (Испания)
706 300,00 RUB
в наличии
Цена и наличие актуальны на: 27.04.2024
Написать жалобу
поиск медикаментов, лекарства, таблеток
  • Внешний вид товара может отличаться от товара на сайте.
  • Информация о производителе на сайте может отличаться от реальной.
  • Информация предоставлена с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению.
  • Самолечение может быть опасным для Вашего здоровья! Перед применением, проконсультируйтесь с врачом!

Инструкция

Для медицинского использования лекарственного средства

Тафинлар

Тафинлар.

Место хранения:
Активное вещество : Dabrafenib;
1 капсула содержит 50 мг или 75 мг Dabrafenib (в виде Dabafenibe Mesilate);

Вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза, стеарат магния, коллоидный диоксид кремния;

Сплошная капсула: оксид железа красный (E 172), диоксид титана (E 171), гипромелоз (E 464), чернила S-1-17822 или S-1-17823 (Shellac, железный черный оксид (E 172), пропиленгликоль (E 172), пропиленгликоль (E 172), E 1520), гидроксид аммония (E 527), бутиловый спирт, изопропиловый спирт).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.
Основные физико-химические свойства: 50 мг капсула - непрозрачная капсула, состоящая из темно-красного тела и темно-красной крышки; Код TEW GS был нанесен на капсулу, корпус капсулы наносится на 50 мг; Капсула 75 мг - непрозрачная капсула, состоящая из темно-розового тела и темно-розовой крышки; Капсульная капсула The GS LHF-код применяется, корпус капсулы наносится 75 мг.
Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Ингибиторы белка киназы. Dabrafenib.
ATH L01X E23 код.
Фармакологические свойства .
Фармакодинамика.
Механизм действия.
Dabrafenib является ингибитором семейных киназов RAF. Онкогенные мутации в гене BRAF приводят к конститутивной активации метаболического пути RAS / RAS / RAF / MEK / ERK. Мутации в гене BRAF были обнаружены с высокой частотой в определенных типах опухолей, в том числе приблизительно 50% мелана. Наиболее частой мутацией гена BRAF представляет собой мутацию V600e, которая составляет примерно 90% всех мутаций BRAF в Melanomas.
DABRAFNIB также подавляет ферменты BRAF дикого типа и CRAF с значениями IS50 3,2 и 5,0 нм соответственно. Дабрафениб подавляет рост клеток меланомы с мутацией в гене BRAF V600 in vitro и in vivo .
Доклинические данные, полученные в биохимических анализах, показали, что DABRAFENIB ингибирует киназы Braf с мутациями активации кодона 600 (таблица 1).
Таблица 1. Ингибирующая активность Dabrafeniba против киназов семьи РФ
Киназа
Ингибирующая концентрация 50 (NMOL / L)
BRAF V600E.
0,65.
BRAF V600K.
0,50.
BRAF V600D.
1.8.
BRAF WT.
3.2.
Крафт мас.
5.0.
DABRAFENIB продемонстрировал подавление сигнала пути фармакодинамического биомаркера (фосфорилированного ERK), а также ингибирующего рост мутированных клеточных клеточных клеток BRAF V600 MELANOMA in vitro и в экспериментальных моделях животных.
У субъектов с меланомой, экспрессирующей BRAF V600-Mutant, использование DABRAFENIBU привело к подавлению фосфорилированного Erk в опухоли по сравнению с начальным уровнем.
Сочетание с Trematinib
Trematinib представляет собой обратимый высоко-селективный ингибитор ингибитора активизации киназы, активированной митогеном 1, регулируемый с внеклеточными сигналами (Mek1), и Mek2 и активностью киназы. Белки MEC являются компонентами регулирования внеклеточных сигналов (ERK).
Таким образом, Trematinib и DabafeNib ингибируют два киназа, MEK и RAF, поэтому их комбинация обеспечивает одновременный ингибирование. Комбинация DABRAFENIBUS с трепетином показала противоопухолевую активность в мутированных клеточных клеточных клетках BRAF V600 Melanoma in vitro и задержала появление сопротивления в сенотрансляторах меланомы с BRAF V600 в мутации Vivo.
Определение мутации Брафа. Перед получением DABRAFENBU необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600 в опухолевых клетках с использованием действительного метода исследования. Во время клинических исследований II и III фаз, скрининг на соответствие требованиям включения в исследование требовал базового теста на существование мутации BRAF V600, используя анализ мутации BRAF, который проводился на существующих образцах опухоли. Основная или метастатическая опухоль была исследована только для исследований использования (IUO). IUO представляет собой метод аллель-специфической полимеразной цепной реакции (ПЦР), проведенный на ДНК, извлеченный из фиксированных в формалилинах и заливают парафин (FFPE) образцы опухолевой ткани. Анализ был специально разработан для дифференциации мутаций V600E и V600K. Только предметы с опухолями, положительными к мутациям BRAF V600e или V600K, соответствовали критериям для включения в исследование.
Впоследствии все образцы опухоли были повторно исследованы с использованием действительного анализа биомерие производства ThxID BRAF (BMX), который имеет маркировку CE. Анализ THXID BRAF BMX представляет собой специфичную аллелю ПЦР, который проводится на ДНК, извлеченную образцами FFPE опухолевой ткани. Анализ был разработан для проявления мутаций V600E и V600K с высокой чувствительностью (до 5% мутаций в аллелях V600e дикого типа и V600K с использованием ДНК FFPE-ткани). Предварительно клинические и клинические исследования с ретроспективной двунаправленной секционной секвенированием анализы показали, что тест также раскрывает менее распространенную мутацию BRAF BRAF V600D и мутацию V600e / K601e с меньшими чувствительностью. Образцы из доклинических и клинических исследований (N = 876), которые были положительными к мутациям при определении метода ThxID BRAF, а затем секвенировали с использованием эталонного метода, специфичность анализа составляла 94%.
Расширение интервала QT. Наблюдалось самые сложные случаи удлинения QT> 60 миллисекундного интервала (MSEC) у 3% пациентов, получающих дабрафениб (один случай Qt> 500 мсек в группе пациентов с оценкой безопасности). На этапе III исследования Mek115306 у любого из пациентов, получающих TremateNibs в сочетании с Dabrafenibo, наиболее серьезные случаи продления интервала QTCB до> 500 мсек не были отмечены; QTCB увеличил более 60 мск по сравнению с исходным уровнем пациентов (3/209). В фазе III исследования MEK116513 у четырех пациентов (1%) получают трематниб в сочетании с DABRAFENIB, произошло увеличение QTCB 3 степени (> 500 мсек). В двух этих пациентах наблюдалось увеличение уровня QTCB 3 степени, которое также служило увеличением> 60 мсек по сравнению с начальным уровнем.
Потенциальный эффект Dabrafeniba для продления интервала QT был оценен в специальном исследовании с использованием нескольких доз. Субтерлепевтическая доза DABRAFENIBU 300 мг два раза в день использовалась 32 человека с опухолями с мутацией BRAF V600. Клиническое влияние Dabrafenib или его метаболитов в интервале QTC не отмечалось.
Фармакокинетика.
Поглощение . DABRAFENIB поглощается пероральным введением, максимальная концентрация в плазме крови (S MAX ) достигается через 2 часа после получения дозы. Средняя абсолютная биодоступность устного дабафениба составляет 95% (90% ди: 81, 110%). Максимальная концентрация и воздействие DABRAFENIB (C MAX и AUC) увеличиваются пропорционально дозы в диапазоне 12-300 мг после одноразового введения. После применения два раза в день увеличение этих параметров не является абсолютно пропорциональным. Уменьшение воздействия наблюдалось после повторных дозировков, вероятно, из-за индукции собственного метаболизма. Среднее соотношение кумуляции 18 дня 18 / день было 0,73. После получения 150 мг два раза в день средний геометрический C max , AUC (0- T ) и концентрация препарата перед приемом следующей дозы (C T) составляли 1478 нг / мл, 4341 нг / мл и 26 нг / мл. , соответственно.
DABRAFENIBE С едой снизилась биодоступность (C Max и Aucs снизилась на 51% и 31% соответственно) и задержала поглощение дабрафенибу в капсул по сравнению с потреблением.
Распределение . Дабрафениб связывается с белками плазмы крови на 99,7%. Объем распределения в равновесие после внутривенного введения микродозы составляет 46 литров.
Метаболизм . Метаболизм Dabrafeniba в основном опосредован CYP2C8 и CYP3A4 с образованием гидроксидабениба, который затем окисляется CYP3A4 с образованием карбоксидабениба. Carboxyidabenib может быть декарбоксилируется с помощью неферментативного процесса с образованием десметилада-дабафениба. Карбоксидабениб изолирован от желчи и мочи. Desmethyldabrafenib также может быть сформирован в кишечнике и повторно поглощено. Desmethyldabrafenib метаболизируется CYP3A4 к окислительным метаболитам. Терминал период полураспада Hydroxidabenibu соответствует такому первоначальному соединению и составляет 10 часов, тогда как в карбокси и десметилметаболитах находится более длительный период полураспада (21-22 часа). Среднее соотношение метаболита AUC к исходному соединению после введения повторных доз составляло 0,9, 11 и 0,7 для гидрокси, карбоксил и десметил-дабафенибу соответственно. Учитывая воздействие, относительную активность и фармакокинетические особенности, как гидрокси, так и десметил-дабафениб, вероятно, способствуют клинической активности Дабрафениба; В то время как деятельность карбоксидабениба вряд ли будет значительным.
In vitro оценка межлитрового взаимодействия.
DABRAFENIB представляет собой субстрат человеческого R-гликопротеина (PGP) и человека BCRP in vitro . Тем не менее, эти конвейеры оказывают минимальное воздействие на вывод оральной биодоступности и вытянутой доступа, а риск развития клинически значимых лекарственных взаимодействий с ингибиторами PGP или BCRP низким. Ни Dabrafenib, ни 3 основных метаболитов не являются ингибиторами PGP in vitro .
Несмотря на то, что Dabrafenib и его метаболиты, гидроксидабениб, карбокси DABRAFENIB и десметил-дабафениб представляют собой ингибиторы человеческих полипептидов органических анионов человека (OATP) 1 и OAT3 in vitro , Dabrafenib и его метаболит
Ингибиторы Desmethyl-Dabrafenib органических катионов 2 (OST2) in vitro , риск взаимодействия взаимодействия минимальны на основе клинического воздействия Dabrafenib и его метаболитов.
Вывод . Последний период полураспада после внутривенных микродозов составляет 2,6 часа. Терминал Half-Life Dabrafenib составляет 8 часов из-за длительной клеммной фазы после перорального введения. Внутривенный плазменный клиренс составляет 12 л / ч. Снятие с FECES является основным методом устранения после перорального введения, которое составляет 71% от радиоактивной дозы, тогда как откидность от мочи составляет 23%.
Специальные группы пациентов.
Нарушение функции печени . Фармакокинетика Dabrafenibu расследуется у 65 пациентов со слабым нарушением функции печени (классификация института рака США [NCI]), включенных в клинические исследования с использованием анализа населения. Общий четкий клиренс Dabrafenibo существенно не отличался этим субъектами и субъектами с нормальной функцией печени (разница в 4%). Кроме того, слабые нарушения функции печени существенно не влияют на концентрацию метаболитов Dabrafenib в плазме. DABRAFENIB должен быть осторожен для пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (см. Раздел «Способ применения и доза»).
Нарушение функции почек . Влияние слабого или умеренного расстройства функции почек на полное оформление Дабрафениба было незначительным и не имело клинической значимости. Отсутствующие данные у субъектов с серьезным нарушением функции почек (см. Раздел «Способ применения и доза»).
Возраст . Анализ населения показывает, что возраст не влияет на фармакокинетику Дабафенибо. Возраст более 75 лет представлял собой существенный прогностический фактор в концентрациях плазмы карбокси и десметил-дабафениба с более чем 40% воздействием у субъектов ≥ 75 лет по сравнению с субъектами возраста <75 лет.
Вес тела и пол . Анализ населения показал, что гендерный и вес тела влияет на полное оформление Дабрафениба; Вес тела также повлиял на общий объем распределения и распределение распределения. Эти фармакокинетические различия не считались клинически значимыми.
Гонка . Фармакокинетический анализ группы пациентов не выявил каких-либо клинически значимых различий в фармакокинетике Dabrafenib между представителями европейских и азиатских рас. В целях оценки потенциального воздействия других рас на фармакокинетике Dabrafenibi недостаточно данных.
Педиатрическое население. Исследование фармакокинетики Dabrafenibo в педиатрической популяции не проводилось.
Клинические характеристики.
Индикация.
Меланома.
DABRAFENIB предписан как монотерапия или в сочетании с трематиноидом для лечения взрослых пациентов с неработающей или метастатической меланомой, в которой была обнаружена мутация BRAF V600.
DR ' Ywant Therapy Melanoma
DABRAFENIB в сочетании с Trematinib предназначен для адъювантной терапии взрослых пациентов с кожей меланомы III этапа с мутацией BRAF V600 после полной резекции.
Не маленький рак легких клеток (NDKRL)
DABRAFENIB в сочетании с Trematinib предписаны для лечения взрослых пациентов с широко используемым раком легких с мутацией BRAF V600.
Противопоказание.
Повышенная чувствительность к Dabrafenibu или любым компонентам лекарственного средства.
Взаимодействие с другими лекарствами и другими типами взаимодействия.
Влияние других препаратов на Dabrafenib . DABRAFENIB - это субстрат для ферментов CYP2C8 и Cyp3a4, в то время как активные метаболиты - гидроксидабениб и десметил-дабафениб - являются субстратами CYP3A4. Таким образом, лекарства, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP2C8 или Cyp3a4, могут соответственно увеличить или уменьшить дабрафениб. Когда это возможно, необходимо учитывать использование альтернативных средств одновременно с DABRAFENIB. Необходимо быть осторожным при одновременном применении мощных ингибиторов (таких как кетоконазол, гемфиброзил, непеназодон, кларитромицин, ритонавиры, сабинавир, талитромицин, андтраконазол, вориконазол, неэкразол, атазанавир) с дабафенибом. Одновременное использование DABRAFENIB с мощными индукторами CYP2C8 или Cyp3a4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или питомник ( Peryericum Perforatum ) следует избегать.
Объединенное использование кетоконазола (ингибитора CYP3A4) в дозе 400 мг один раз в день с DABRAFENIB в дозе 75 мг два раза в день привело к увеличению Dabrafenib на 71% и увеличение C Max Dabafenib на 33% по сравнению с Дабафениб В дозе 75 мг раз в день как монотерапия. Комбинированная терапия привела к увеличению Hydroxy и desmethyldabrafrafrafenib (на 82% и 68% соответственно). Для Carboxyidabenib Auc уменьшился на 16%.
Одновременное использование GemFibrozil (ингибитор CYP2C8) при дозе 600 мг два раза в день с дабафениб в дозе 75 мг два раза в день привело к увеличению дабрафениба на 47%, но не изменилось C Max Dabrafenib по сравнению с DABRAFENIB в доза 75 мг. в день как монотерапия. Hemfibrozil не имел клинически значимого влияния на систему воздействия метаболитов Дабафениба (≤13%).
Прием рифампицина (индуктор CYP3A4 / CYP2C8) в дозе 600 мг один раз в день с дабафениб в дозе 150 мг дважды в день привел к снижению C Max (27%) и AUC (34%) при использовании Re -Дозоза Дабафениба. Клинически значимые изменения в AUC Hydroxidabenib не наблюдались. Увеличение AUC Carboxyidabenib наблюдалось на 73%, а также снижение auc desmethyl-dabrafenib на 30%.
Одновременное использование повторных доз DABRAFENIBI 150 мг дважды в день и лекарственное средство, которое увеличивает уровень рН в желудке, RABEPRAZOLE в дозе 40 мг один раз в день привел к увеличению AUC на 3% и снижение C Max Dabafenibu на 12%. Клинически значимые изменения AUC и C Max Dabrafenibou не отмечали. Лекарства, которые изменяют уровень рН верхних ворот (например, ингибиторы протонов насоса, антагонисты
H 2 рецепторы, антациды), не уменьшают биодоступность Dabrafenib.
Влияние Дабрафенибо на другие лекарства . DABRAFENIB представляет собой индуктор фермента и увеличивает синтез ферментов, которые являются метаболизирующими препаратами, включая CYP3A4, CYP2CS и CYP2B6 и могут увеличить синтез конвейеров. Это приводит к снижению уровня препаратов, метаболизированных этими ферментами, в плазме крови и может повлиять на некоторые лекарства, связанные с конвейерами. Сокращение концентраций плазмы крови может привести к потере или снижению клинического воздействия этих препаратов. Существует также риск увеличения формирования неактивных метаболитов этих препаратов. Ферменты, которые могут быть вызваны, включают CYP3A в печени и кишечника, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и UGTS (ферменты, которые ингибируют глюкурониды). Белок PGP также может быть индуцирован как другие транспортеры, такие как MRP-2. Маловероятно, что индукция OATP1B1 / 1B3 и BCRP основана на наблюдениях в пределах клинического осмотра цилиндров.
In vitro dabrafenib вызывает дозозависимую индукцию CYP2B6 и CYP3A4. Во время клинического изучения взаимодействия препаратов C MAX и AUC Oral Sidazolam (субстрат CYP3A4) уменьшился на 47% и 65%, соответственно, при одновременном использовании с повторяющимися дозами дабафениба.
Использование Dabrafenib в дозе 150 мг 2 раза в день и варфарин привело к снижению AUC S- и R-Warparin на 37% и 33% соответственно по сравнению с использованием варфарина в качестве монотерапии. C Max S- и R-Warfarin увеличился на 18% и 19%.
Ожидаемое взаимодействие со многими препаратами, метаболизированными или активно транспортированными. Если для пациента важно лечение таких препаратов, и регулировка дозы нелегко проводить на основе мониторинга эффективности или концентрации плазмы, назначение этих препаратов следует избегать или применяться с осторожностью. Считается, что риск повреждения печени после парацетамола выше у пациентов, которые одновременно получают ферменты.
Предполагается, что количество препаратов, страдающих большим, хотя степень взаимодействия будет отличаться. Группы лекарств, которые могут быть выставлены, включают, но не ограничиваются:
• анальгетики (например, фентанил, метадон)
• антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин)
• антиканки лекарства (например, кабазитаксел)
• Антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин (см. Раздел «Особенности применения»))
• Протиепілептичні лікарські засоби (наприклад карбамазепін, фенітоїн, примідон, вальпроєва кислота)
• Нейролептики (наприклад галоперидол)
• Блокатори кальцієвих каналів (наприклад дилтіазем, фелодипін, нікардипін, ніфедипін, верапаміл)
• Серцеві глікозиди (наприклад дигоксин (див. розділ «Особливості застосування»))
• Кортикостероїди (наприклад дексаметазон, метилпреднізолон)
• Противірусні лікарські засоби для лікування ВІЛ-інфекції (наприклад ампренавір, атазанавір, дарунавір, делавірдин, ефавіренц, фосампренавір, індинавір, лопінавір, нелфінавір, саквінавір, типранавір)
• Гормональні контрацептиви (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»)
• Снодійні (наприклад діазепам, мідазолам, золпідем)
• Імунодепресанти (наприклад циклоспорин, такролімус, сиролімус)
• Статини, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад аторвастатин, симвастатин).
Виникнення індукції, імовірно, відбувається через 3 дні після повторних доз дабрафенібу. Після припинення прийому дабрафенібу припинення індукції відбувається поступово, концентрації чутливих CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 і CYP2C19, UDP-глюкуроніл трансферази (UGT) і субстратів транспортерів (наприклад Pgp або MRP-2) можуть збільшуватися, тому необхідно здійснювати моніторинг стану пацієнтів щодо токсичності та потреби у коригуванні дозування цих лікарських засобів.
In vitro дабрафеніб здатний інгібувати CYP3A4, тому протягом перших кількох днів лікування можливе транзиторне пригнічення CYP3A4.
Вплив дабрафенібу на транспортні системи інших речовин . Дабрафеніб є in vitro інгібітором транспортних поліпептидів органічних аніонів людини (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 та BCRP. Після одночасного застосування разової дози розувастатину (субстрату OATP1B1, OATP1B3 і BCRP) з повторними дозами дабрафенібу 150 мг двічі на добу у 16 пацієнтів C max розувастатину підвищилось у 2,6 раза, тоді як AUC змінилось мінімально (підвищення на 7%). Малоймовірно, що підвищене C max розувастатину має клінічну значущість.
Клінічну значимість цих даних не можна виключати. Тому рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні дабрафенібу та субстратів OATB1B1 або OATP1B3, таких як статини.
Хоча дабрафеніб та його метаболіти, гідроксидабрафеніб, карбоксидабрафеніб і десметилдабрафеніб, були інгібіторами транспортерів органічних аніонів людини (ОАТ) 1 і OAT3 in vitro , ризик лікарської взаємодії є мінімальним, враховуючи клінічну експозицію. Було також показано, що дабрафеніб та десметилдабрафеніб є помірними інгібіторами білка резистентності раку молочної залози (BCRP), однак, враховуючи клінічну експозицію, ризик лікарської взаємодії є мінімальним.
Комбінація з траметинібом. Супутнє застосування повторних доз траметинібу 2 мг один раз на добу та дабрафенібу 150 мг два рази на добу не призвело до клінічно значущих змін C max та AUC траметинібу чи дабрафенібу, оскільки підвищення становили 16 % та 23 % відповідно для C max та AUC дабрафенібу. Фармакокінетичні дані вказують на невелике зменшення біодоступності траметинібу, що відповідає зниженню AUC на 12 %, коли траметиніб застосовували у комбінації з дабрафенібом, індуктором CYP3A4.
У разі застосування дабрафенібу в комбінації з траметинібом необхідно ознайомитися з рекомендаціями, наведеними в розділах «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» інструкцій для медичного застосування відповідних лікарських засобів, щодо можливих взаємодій між ними.
Вплив їжі на дабрафеніб . Пацієнтам слід приймати дабрафеніб принаймні за 1 годину до або через 2 години після прийому їжі через вплив їжі на всмоктування дабрафенібу (див. розділ «Фармакокінетика»).
Педіатрична популяція. Дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами проводили тільки у дорослих осіб.
Особливості застосування.
У разі застосування дабрафенібу в комбінації з траметинібом слід звернутися до інструкції для медичного застосування траметинібу до початку комбінованого лікування. Крім того, слід звернутися до інструкції для медичного застосування траметинібу для отримання додаткової інформації щодо попереджень та запобіжних заходів, що стосуються лікування траметинібом.
Визначення BRAF V600. Ефективність і безпеку дабрафенібу не було встановлено для пацієнтів з диким типом BRAF злоякісної меланоми або диким типом BRAF недрібноклітинного раку легень, відповідно, дабрафеніб не слід застосовувати пацієнтам з диким типом BRAF злоякісної меланоми або диким типом BRAF недрібноклітинного раку легень (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакодинаміка»).
Дабрафеніб у комбінації з траметинібом у пацієнтів, у яких було зареєстроване прогресування захворювання після попередньої терапії із застосуванням інгібітору BRAF.
Дані стосовно пацієнтів, які приймають комбінацію дабрафенібу з траметинібом та у яких було зареєстроване прогресування захворювання після попередньої терапії із застосуванням інгібітору BRAF, обмежені. Ці дані демонструють, що у таких пацієнтів ефективність комбінації буде знижуватися (див. розділ «Фармакодинаміка»). Тому слід зважити можливість застосування інших варіантів лікування до використання цієї комбінації у популяції пацієнтів, які отримали попереднє лікування із застосуванням інгібітору BRAF. Послідовність застосування препаратів після прогресування захворювання після попередньої терапії із застосуванням інгібітору BRAF не було встановлено.
Нові злоякісні новоутворення. Нові злоякісні новоутворення, шкірні та нешкірні, можуть виникнути у разі застосування дабрафенібу як монотерапії або в комбінації з траметинібом.
Шкірні злоякісні новоутворення.
Плоскоклітинна карцинома шкіри (ПККШ). У пацієнтів, які отримували дабрафеніб у вигляді монотерапії та в комбінації з траметинібом, зареєстровано випадки розвитку плоскоклітинної карциноми шкіри (у тому числі випадки, класифіковані як кератоакантома). В клінічних дослідженнях MEK115306 і MEK116513 фази III за участю пацієнтів з нерезектабельною або метастатичною меланомою ПККШ виникла у 10 % (22/211) пацієнтів, які отримували дабрафеніб у вигляді монотерапії, та у 18 % (63/349) пацієнтів, які отримували вемурафеніб у вигляді монотерапії, відповідно. У популяції комплексної оцінки безпеки з метастатичною меланомою та розповсюдженим недрібноклітинним раком легень шкірна плоскоклітинна карцинома спостерігалась у 2 % (19/1076) пацієнтів, які застосовували дабрафеніб в комбінації з траметинібом. Медіана часу до діагностування першої появи ПККШ в дослідженні MEK115306 становила 223 доби (діапазон від 56 до 510 діб) у групі комбінованої терапії та 60 діб (діапазон від 9 до 653 діб) у групі застосування дабрафенібу у вигляді монотерапії. Під час дослідження фази III BRF115532 (COMBI-AD) ад'ювантного лікування меланоми шкірна плоскоклітинна карцинома розвивалась у 1 % (6/435) пацієнтів, які приймали дабрафеніб в комбінації з траметинібом, порівняно з 1 % (5/432) пацієнтів, які приймали плацебо. Під час дослідження ад'ювантного лікування середній час до початку розвитку шкірної плоскоклітинної карциноми в групі комбінованої терапії становив приблизно 18 тижнів. В групі плацебо цей час становив 33 тижні.
Рекомендується проведення обстеження шкіри перед початком терапії дабрафенібом та щомісячно під час лікування і до 6 місяців після лікування. Моніторинг продовжувати протягом 6 місяців після припинення терапії дабрафенібом або до початку іншої протипухлинної терапії.
При виникненні ПККШ її лікування здійснюється хірургічним шляхом, а лікування дабрафенібом слід продовжувати без корекції дози. Пацієнтів слід проінформувати про те, що при виникненні будь-яких змін на шкірі необхідно негайно повідомити про це лікаря.
Нова первинна меланома. У ході клінічних досліджень повідомлялося про нові первинні меланоми. Ці випадки були виявлені протягом перших 5 місяців терапії, новоутворення лікували хірургічним видаленням і вони не потребували корекції дози. Моніторинг патологічних змін шкіри проводять, як це описано вище для плоскоклітинної карциноми шкіри.
Нешкірне вторинне/рецидивне злоякісне утворення. Під час досліджень in vitro було виявлено парадоксальну активацію мітогенактивованої протеїнкінази (MAP кінази), що спостерігається у клітинах з BRAF дикого типу з мутаціями RAS під впливом інгібіторів BRAF. Це може призводити до підвищеного ризику нешкірних злоякісних новоутворень при прийомі дабрафенібу за наявності мутацій RAS. Випадки появи злоякісних новоутворень, пов'язаних з RAS, було зареєстровано як при застосуванні іншого інгібітору BRAF (хронічний мієломоноцитарний лейкоз і нешкірна плоскоклітинна карцинома голови і шиї), так і при застосуванні дабрафенібу в комбінації з MEK-інгібіторами, траметинібом (колоректальний рак, рак підшлункової залози).
Перед початком прийому препарату необхідно провести обстеження голови і шиї пацієнтів з як мінімум візуальним оглядом слизової оболонки порожнини рота і пальпацією лімфатичних вузлів, а також здійснити комп'ютерну томографію (КТ) органів грудної клітки/черевної порожнини. Під час лікування обстеження пацієнтів слід здійснювати відповідно до медичних показань, що може включати огляд голови і шиї кожні 3 місяці і КТ органів грудної клітки/черевної порожнини кожні 6 місяців. Огляд анальної зони та органів таза (у жінок) рекомендується до і в кінці лікування або у разі клінічних показань до проведення обстеження. Клінічний аналіз крові слід проводити за клінічними показаннями.
Переваги та ризики застосування дабрафенібу слід ретельно зважити у пацієнтів з наявністю в анамнезі або з триваючим раком, пов'язаним з мутаціями RAS. У разі застосування в комбінації з дабрафенібом модифікація дози траметинібу не потрібно.
Після припинення прийому дабрафенібу обстеження з метою виявлення нешкірних вторинних/рецидивних злоякісних утворень необхідно продовжувати протягом 6 місяців або до початку іншої протипухлинної терапії. Виявлені патологічні зміни слід лікувати відповідно до схвалених клінічних практик.
Крововилив. У пацієнтів, які отримували комбінацію дабрафенібу з траметинібом, спостерігалися кровотечі, включаючи значні крововиливи та летальні крововиливи (див. розділ «Побічні реакції»). Для отримання додатковї інформації слід звернутися до інструкції для медичного застосування траметинібу (див. розділ «Особливості застосування»).
Порушення зору. У клінічних випробуваннях у пацієнтів, які отримували дабрафеніб як монотерапію та в комбінації з траметинібом, були зареєстровані офтальмологічні реакції, ключаючи увеїт, іридоцикліт та ірит. Під час терапії пацієнти мають знаходитися під регулярним моніторингом на наявність візуальних ознак і симптомів (наприклад зміни зору, світлобоязні та болю в очах).
Модифікація дози не потрібна, поки застосування ефективних локальних препаратів допомагає контролювати запалення очей. Якщо увеїт не відповідає на місцеву очну терапію, слід відкласти застосування дабрафенібу до зникнення очного запалення, після чого відновити лікування, зменшивши дозу на один рівень. У разі застосування в комбінації з дабрафенібом після діагностування увеїту модифікація дози траметинібу не потрібна.
При застосуванні дабрафенібу в комбінації з траметинібом можуть виникнути відшарування пігментного епітелію сітківки та оклюзія вен сітківки. Для отримання додаткової інформації слід звернутися до інструкції для медичного застосування траметинібу (див. розділ «Особливості застосування»). У разі застосування дабрафенібу в комбінації з траметинібом після діагностування оклюзії вен сітківки або відшарування пігментного епітелію сітківки модифікація дози дабрафенібу не потрібна.
Гіпертермія. Випадки гарячки були зареєстровані при застосуванні дабрафенібу як монотерапії та в комбінації з траметинібом: у 1 % пацієнтів виникали серйозні явища гіпертермії неінфекційного походження, що визначались як гарячка з тяжким ознобом, зневодненням, гіпотензією та/або гострою преренальною нирковою недостатністю у пацієнтів з початково нормальною вихідною функцією нирок (див. розділ «Побічні реакції»). Початок серйозної неінфекційної гарячки спостерігався, як правило, протягом першого місяця терапії. Пацієнти з явищами серйозної неінфекційної гарячки добре реагували на переривання терапії та/або зниження дози і на підтримуючу терапію.
При застосуванні комбінованої терапії частота та тяжкість гіпертермії збільшилися. У групі комбінованої терапії дослідження MEK115306 гіпертермія спостерігалася у 57 % (119/209) пацієнтів, при цьому в 7 % − 3 ступеня порівняно з групою дабрафенібу як монотерапії, в якій гіпертермія спостерігалася у 33 % (69/211) пацієнтів, при цьому в 2 % − 3 ступеня. Під час дослідження фази II BRF113928 за участю пацієнтів з розповсюдженим недрібноклітинним раком легень частота та тяжкість пірексії дещо підвищувались при застосуванні дабрафенібу в комбінації з траметинібом (48%, 3% ступеня 3) порівняно з монотерапією дабрафенібом (39%, 2% ступеня 3). Під час дослідження фази III BRF115532 ад'ювантного лікування меланоми частота та ступінь тяжкості пірексії були вищими в групі прийому дабрафенібу в комбінації з траметинібом (67 %; 6 % ступінь 3/4) порівняно з групою плацебо (15 %; < 1 % ступінь 3).
Серед пацієнтів з нерезектабельною або метастатичною меланомою, які приймали дабрафеніб у комбінації з траметинібом і в яких розвинулася гіпертермія, майже в половини цей симптом вперше виник протягом першого місяця терапії, при цьому приблизно у третини пацієнтів спостерігалися три або більше явищ.
Терапію препаратом слід перервати, якщо у пацієнта температура ≥ 38,5 ºC. Пацієнта слід обстежити щодо наявності ознак і симптомів інфекції. Терапію дабрафенібом можна відновити після зникнення симптомів гарячки та проведення відповідної профілактики з використанням нестероїдних протизапальних лікарських засобів, парацетамолу. Слід зважити можливість застосування пероральних кортикостероїдів якщо дії антипіретиків недостатньо. Якщо гарячка пов'язана з іншими тяжкими симптомами, терапію дабрафенібом слід відновити у зниженій дозі після зникнення симптомів гарячки відповідно до клінічної доцільності (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У разі застосування в комбінації з дабрафенібом модифікація дози траметинібу не потрібна.
Скорочення фракції викиду лівого шлуночка/ дисфункція лівого шлуночка. Були отримані повідомлення про те, що дабрафеніб у комбінації з траметинібом може скорочувати фракцію викиду лівого шлуночка (див. розділ «Побічні реакції»). Для отримання додаткової інформації зверніться до інструкції для медичного застосування траметинібу (див. розділ «Особливості застосування»). У разі застосування в комбінації з траметинібом модифікація дози дабрафенібу не потрібна.
Ниркова недостатність. Ниркова недостатність була виявлена у < 1 % пацієнтів, які отримували дабрафеніб як монотерапію, та у ≤ 1 % пацієнтів, які отримували дабрафеніб у комбінації з траметинібом, і, як правило, була пов'язана з гіпертермією та зневодненням і добре відповідала на припинення лікування і загальну підтримуючу терапію. Були зареєстровані випадки гранулематозного нефриту (див. розділ «Побічні реакції»). Протягом терапії необхідно перевіряти рівень креатиніну у сироватці крові. При підвищенні рівнів креатиніну терапію дабрафенібом можна перервати за клінічними показаннями. Застосування дабрафенібу пацієнтами з нирковою недостатністю (креатинін > 1,5 від верхньої межі норми) не вивчалося, відповідно, у таких випадках препарат слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Фармакокінетика»).
Явища з боку печінки. У ході клінічних досліджень дабрафенібу в комбінації з траметинібом були відзначені небажані явища з боку печінки (див. розділ «Побічні реакції»). У пацієнтів, які отримують лікування дабрафенібом у комбінації з траметинібом, рекомендується визначати показники функції печінки кожні чотири тижні протягом 6 місяців після початку терапії траметинібом. За клінічними показаннями моніторинг функції печінки може бути продовжений у подальшому. Для отримання додаткової інформації див. інструкцію для медичного застосування траметинібу.
Гіпертензія
Були отримані повідомлення про підвищення артеріального тиску при застосуванні дабрафенібу в комбінації з траметинібом у пацієнтів з чи без існуючої гіпертензії (див. розділ «Побічні реакції»). Для отримання додаткової інформації зверніться до Інструкції для медичного застосування траметинібу.
Інтерстиціальна хвороба легень (ІХЛ)/ пневмоніт
В ході клінічних випробувань дабрафенібу в комбінації з траметинібом спостерігалися випадки пневмоніту або ІХЛ. Для отримання додаткової інформації див. інструкцію для медичного застосування траметинібу. Якщо дабрафеніб застосувують у комбінації з траметинібом, лікування дабрафенібом може бути продовжене у тій самій дозі.
Висип
Висип був зареєстрований приблизно у 24 % пацієнтів в клінічних дослідженнях дабрафенібу в комбінації з траметинібом (див. розділ «Побічні реакції»). У більшості випадків висипи мали ступінь 1 або 2 тяжкості та не потребували припинення лікування чи зменшення дози. Для отримання додаткової інформації див. інструкцію для медичного застосування траметинібу.
Рабдоміоліз
Були отримані повідомлення про появу гострого некрозу скелетних м'язів у пацієнтів, які приймали дабрафеніб в комбінації з траметинібом (див. розділ «Побічні реакції»). Для отримання додаткової інформації див. інструкцію для медичного застосування траметинібу.
Панкреатит. Панкреатит був виявлений у < 1 % пацієнтів, які отримували дабрафеніб як монотерапію та в комбінації з траметинібом під час клінічних досліджень за участю пацієнтів з нерезектабельною або метастатичною меланомою, та у близько 4% пацієнтів, які отримували дабрафеніб в комбінації з траметинібом під час клінічного дослідження за участю пацієнтів з недрібноклітинним раком легень. Один з випадків спостерігався у перший день застосування дабрафенібу пацієнтом з метастатичною меланомою і повторився при повторному введенні лікарського засобу у зниженій дозі. Під час дослідження ад'ювантного лікування меланоми панкреатит спостерігався у < 1 % (1/435) пацієнтів, які отримували дабрафеніб в комбінації з траметинібом, та не спостерігався у жодного з пацієнтів групи плацебо. Слід негайно провести обстеження у разі невмотивованого болю у животі, включаючи визначення рівнів амілази і ліпази в сироватці крові. Необхідно здійснювати ретельне спостереження за пацієнтами при повторному початку терапії дабрафенібом після епізоду панкреатиту.
Тромбоз глибоких вен/ легенева емболія. При застосуванні дабрафенібу в комбінації з траметинібом можуть виникнути легенева емболія або тромбоз глибоких вен. Якщо у пацієнтів розвиваються симптоми легеневої емболії або тромбозу глибоких вен, такі як задишка, біль у грудях або набряк руки чи ноги, слід негайно звернутися за медичною допомогою. У разі легеневої емболії, що є загрозою для життя, слід припинити застосування траметинібу та дабрафенібу.
Тяжкі побічні реакції з боку шкіри
Повідомлялося під час лікування комбінацією дабрафеніб/траметиніб про випадки важких шкірних побічних реакцій (SCARs), включаючи синдром Стівенса − Джонсона та реакцію на препарат з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), які можуть бути небезпечними для життя чи летальними. Перед початком лікування пацієнтів слід поінформувати про такі симптоми та ретельно стежити за шкірними реакціями. Якщо з'являються ознаки, що свідчать про наявність SCARs, слід відмінити дабрафеніб та траметиніб.
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту
У пацієнтів, які отримували дабрафеніб в комбінації з траметинібом, повідомлялося про випадки коліту та перфорації шлунково-кишкового тракту, у тому числі з летальним наслідкамом (див. розділ «Побічні реакції»). Для отримання додаткової інформації див. інструкцію для медичного застосування траметинібу (розділ «Особливості застосування»).
Вплив інших речовин на дабрафеніб. Дабрафеніб є субстратом CYP2C8 і CYP3A4. Слід уникати застосування сильних індукторів цих ферментів, якщо це можливо, оскільки ці лікарські засоби можуть зменшувати ефективність дабрафенібу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Вплив дабрафенібу на інші лікарські засоби. Дабрафеніб є індуктором ферментів метаболізму, які можуть призвести до втрати ефективності багатьох часто використовуваних лікарських засобів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Відповідно, аналіз застосування лікарських засобів (DUR) дуже важливий при ініціюванні лікування дабрафенібом. Слід уникати одночасного застосування дабрафенібу з лікарськими засобами, які є чутливими субстратами деяких ферментів або транспортерів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), якщо моніторинг ефективності та корекції дози не є можливим.
Одночасне застосування дабрафенібу з варфарином може призвести до зниження ефекту варфарину. Слід дотримуватися обережності і передбачити додатковий моніторинг міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС), якщо дабрафеніб застосовують одночасно з варфарином і у разі припинення терапії дабрафенібом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Одночасне застосування дабрафенібу з дигоксином може призвести до зниження ефективності дигоксину. Слід дотримуватися обережності і передбачити додатковий моніторинг дигоксину (субстрат транспортеру) у разі одночасного застосування дабрафенібу і при припиненні терапії дабрафенібом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Саркоїдоз
Повідомлялося про випадки саркоїдозу у пацієнтів, які отримували траметиніб у комбінації з дабрафенібом, переважно з ураженням шкіри, легенів, очей та лімфатичних вузлів. У більшості випадків лікування траметинібом та дабрафенібом продовжувалося. У разі встановлення діагнозу саркоїдоз слід розглянути відповідне лікування. Важливо не трактувати саркоїдоз як прогресування захворювання.
Застосування у період вагітності та годування груддю.
Жінки репродуктивного віку/ контрацепція у жінок. Жінки репродуктивного віку повинні використовувати надійні методи контрацепції протягом усього курсу лікування та протягом 2 тижнів після припинення застосування дабрафенібу та 16 тижнів після прийому останньої дози траметинібу у разі застосування в комбінації з дабрафенібом. Дабрафеніб може знижувати ефективність пероральних або системних гормональних контрацептивів, тому необхідно застосовувати ефективний альтернативний метод контрацепції (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Вагітність. Немає даних щодо застосування дабрафенібу вагітним жінкам. У дослідженнях на тваринах було виявлено репродуктивну токсичність і ембріофетотоксичність, включаючи тератогенні ефекти. Дабрафеніб слід призначати вагітним, тільки якщо очікувана користь для жінки перевищує ризик для плода. Якщо пацієнтка вагітніє під час терапії дабрафенібом, її слід попередити про потенційну небезпеку для плода. При застосуванні в комбінації з траметинібом див. інструкцію для медичного застосування траметинібу (див. розділ «Застосування у період вагітності та годування груддю»).
Годування груддю. Невідомо, чи проникає дабрафеніб у грудне молоко. Оскільки багато лікарських засобів проникають у грудне молоко, не можна виключити ризик несприятливого впливу на немовля у разі грудного вигодовування. Рішення про припинення годування груддю або припинення прийому дабрафенібу повинно грунтуватись на результатах оцінки користі годування груддю для дитини і користі прийому препарату для матері.
Фертильність. Відсутні дані щодо людей. Дабрафеніб може негативно впливати на фертильність чоловіків і жінок, оскільки спостерігалися побічні реакції з боку репродуктивних органів самців і самок у тварин. Чоловіків слід проінформувати про потенційний ризик порушення сперматогенезу, що може бути необоротним.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Дабрафеніб має незначну здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Клінічний стан пацієнта і профіль небажаних реакції дабрафенібу слід мати на увазі при розгляді здатності пацієнта виконувати завдання, які вимагають розумової активності, моторних або когнітивних навичок. Пацієнтів потрібно поінформувати про можливість впливу слабкості і проблем із зором на ці види діяльності.
Спосіб застосування та дози.
Лікування дабрафенібом слід розпочинати та проводити під контролем кваліфікованого лікаря, який має досвід застосування протипухлинних лікарських засобів.
Перед початком прийому дабрафенібу необхідно підтвердити наявність мутації BRAF V600 у клітинах пухлини, використовуючи валідований метод дослідження.
Ефективність і безпеку дабрафенібу не було встановлено для пацієнтів з диким типом BRAF злоякісної меланоми, відповідно, дабрафеніб не слід застосовувати пацієнтам з диким типом BRAF злоякісної меланоми (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).
Дози. Рекомендована доза дабрафенібу як для застосування у монотерапії, так і в комбінації з траметинібом становить 150 мг (дві капсули по 75 мг) двічі на добу (що відповідає сукупній добовій дозі 300 мг).
При застосуванні в комбінації з дабрафенібом рекомендована доза траметинібу становить 2 мг один раз на добу.
Тривалість лікування. Терапію рекомендується продовжувати, поки наявна користь від лікування для пацієнта або до появи неприпустимих ознак токсичності (див. таблицю 2). В групі ад'ювантної терапії меланоми пацієнти мають отримувати лікування протягом 12 місяців за умови відсутності рецидиву захворювання або неприйнятної токсичності.
Пропущені дози. Якщо прийом чергової дози пропущено, її можна прийняти, якщо інтервал між пропущеною і наступною дозою становить більше 6 годин.
У разі пропуску прийому чергової дози траметинібу, якщо дабрафеніб застосовувати в комбінації з траметинібом, дозу траметинібу слід прийняти, якщо до моменту прийому наступної дози залишилось більше 12 годин.
Корекція дози. Наявні два види капсул дабрафенібу ‒ по 50 мг і 75 мг ‒ для ефективного задоволення потреб у корекції дози.
Контроль побічних реакцій може потребувати тимчасового припинення лікування, зниження дози препарату або остаточного припинення лікування (див. таблиці 1 і 2).
У разі виникнення плоскоклітинної карциноми шкіри (ПККШ) або нової первинної меланоми змінювати дозу препарату або переривати його прийом не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).
Терапію препаратом слід перервати, якщо у пацієнта температура ≥ 38,5 ºC. Пацієнта слід обстежити щодо наявності симптомів інфекції (див. розділ «Особливості застосування»).
У разі увеїту модифікація дози не потрібна, поки застосування ефективних локальних препаратів допомагає контролювати запалення очей. Якщо увеїт не відповідає на місцеву очну терапію, слід відкласти застосування дабрафенібу до зникнення очного запалення, після чого відновити лікування, зменшивши дозу на один рівень (див. розділ «Особливості застосування»).
Рекомендовані рівні зниження дози та рекомендації щодо корекції дози надано в таблиці 1 і таблиці 2 відповідно.
Таблиця 1. Рекомендовані рівні зниження доз
Рівень дози
Доза дабрафенібу
при застосуванні у монотерапії або в комбінації з траметинібом
Доза траметинібу*
Тільки при затосуванні у комбінації з дабрафенібом
Повна доза
150 мг двічі на добу
2 мг один раз на добу
Перше зниження
100 мг двічі на добу
1,5 мг один раз на добу
Друге зниження
75 мг двічі на добу
1 мг один раз на добу
Третє зниження
50 мг двічі на добу
1 мг один раз на добу
Незалежно від того, застосовують дабрафеніб як монотерапію, чи в комбінації з траметинібом, зменшення дози дабрафенібу нижче 50 мг два рази на добу не рекомендується. При застосуванні в комбінації з дабрафенібом зменшення дози траметинібу нижче 1 мг 1 раз на добу не рекомендується.
*Для отримання інформації про дозування траметинібу як монотерапії слід звернутися до розділу «Спосіб застосування та дози» інструкції для медичного застосування траметинібу.
Таблиця 2. Схема корекції дози дабрафенібу залежно від ступеня тяжкості побічних реакцій
Ступінь (CTC-AE)*
Рекомендована корекція дози дабрафенібу
(застосування як монотерапії або в комбінації з траметинібом)
Ступінь 1 або ступінь 2 (переносимі)
Продовжувати лікування і здійснювати моніторинг при клінічних показаннях.
Ступінь 2 (непереносимі) або ступінь 3
Перервати терапію до зменшення ступеня тяжкості побічних реакцій до 0-1 і зменшити на один рівень дозу при відновленні терапії.
Ступінь 4
Припинити прийом препарату назавжди або перервати лікування до зменшення ступеня тяжкості побічних реакцій до 0-1 і зменшити на один рівень дозу при відновленні терапії
*Інтенсивність клінічних побічних реакцій оцінювалася за Загальною термінологією критеріїв побічних реакцій, редакція 4.0 (СТС-АЕ).
У разі ефективного лікування побічних реакцій можна розглянути можливість повторного підвищення дози тими ж кроками, що й при зниженні дози. Доза не повинна перевищувати 150 мг двічі на добу.
У разі виникнення токсичних ефектів, пов'язаних з лікуванням, коли дабрафеніб застосувають у комбінації з траметинібом, слід одночасно зменшити дози обох препаратів або перервати чи припинити терапію. Виняткові ситуації, в яких модифікація дози необхідна тільки для одного з двох препаратів, докладно описані нижче та стосуються таких захворюван, як гіпертермія, увеїт, злоякісні нешкірні новоутворення з мутацією RAS, скорочення фракції викиду лівого шлуночка, оклюзія вен сітківки, відшарування пігментного епітелію сітківки та інтерстиціальної хвороби легень /пневмоніту (пов'язаних головним чином з траметинібом).
Винятки, що стосуються модифікації дози (коли зменшують дозу тільки одного з двох препаратів) у разі виникнення окремих побічних реакцій
Пірексія
Коли дабрафеніб застосовують як монотерапію та в комбінації з траметинібом, якщо температура пацієнта дорівнює ≥ 38,5º C, терапію дабрафенібом слід перервати (зверніться до рекомендацій щодо модифікації дози в таблиці 2). Застосування траметинібу необхідно продовжити в тій самій дозі. Крім того, слід розпочати лікування жарознижувальними засобами, такими як ібупрофен або ацетамінофен/парацетамол. Якщо ефект жарознижувальних засобів є недостатнім, слід зважити можливість застосування пероральних кортикостероїдів. Слід оцінити стан пацієнтів на наявність ознак і симптомів інфекції та у разі необхідності розпочати відповідну терапію (див. розділ «Особливості застосування»).
Після зникнення пірексії можна відновити терапію дабрафенібом з відповідною жарознижувальною профілактикою як на тому ж рівні дози, так і зменшивши дозу на один рівень, якщо пірексія рецидивує та/або супроводжується іншими серйозними симптомами, включаючи зневоднення, гіпотензію або ниркову недостатність.
Увеїт модифікація дози не потрібна, поки застосування
У разі увеїту ефективних препаратів місцевої дії допомагає контролювати запалення очей. Якщо увеїт не відповідає на місцеву очну терапію, слід відкласти застосування дабрафенібу до зникнення очного запалення, після чого відновити лікування, зменшивши дозу на один рівень (див. розділ «Особливості застосування»).
Злоякісні нешкірні новоутворення з мутацією RAS
Перш ніж продовжити лікування дабрафенібом у пацієнтів з нешкірними злоякісними новоутвореннями, що мають мутацію RAS, слід зважити користь та ризики. У разі застосування в комбінації з дабрафенібом модифікація дози траметинібу не потрібна.
Скорочення фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ)/ дисфункція лівого шлуночка
Для отримання рекомендацій щодо модифікації дози траметинібу у випадку, коли дабрафеніб застосовують в комбінації з траметинібом, абсолютне скорочення показника ФВЛШ становить > 10 % порівняно з початковим рівнем, а значення фракції викиду – нижче інституціональної нижньої межі норми (НМН), див. інструкцію для медичного застосування траметинібу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У разі застосування в комбінації з траметинібом модифікація дози дабрафенібу не потрібна.
Оклюзія вен сітківки (ОВС) та відшарування пігментного епітелію сітківки (ВПЕС )
Для отримання рекомендацій щодо модифікації дози траметинібу у пацієнтів, які повідомляють про виникнення нових порушень зору, таких як погіршення центрального зору, затуманений зір або втрата зору в будь-який час застосування комбінованої терапії дабрафенібом та траметинібом, див. інструкцію для медичного застосування траметинібу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У разі застосування в комбінації з траметинібом модифікація дози дабрафенібу не потрібна при підтверджених випадках ОВС або ВПЕС .
Інтерстиціальна хвороба легень (ІХЛ)/ пневмоніт
Для отримання рекомендацій щодо модифікації дози траметинібу пацієнтам, які отримують дабрафеніб у комбінації з траметинібом та у яких є підозра на ІХЛ чи пневмоніт, включаючи пацієнтів, у яких розвинулися нові або прогресують існуючі симптоми з боку легень, а ознаки включають кашель, задишку, гіпоксію, плевральний випіт або інфільтрати, до отримання результатів клінічних аналізів див. інструкцію для медичного застосування траметинібу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Для випадків ІХЛ чи пневмоніту модифікація дози дабрафенібу не потрібна у разі його застосування в комбінації з траметинібом.
Пацієнти неєвропеоїдної раси . Дані щодо ефективності та безпеки застосування дабрафенібу пацієнтам неєвропеоїдної раси обмежені. Фармакокінетичний аналіз групи пацієнтів не виявив жодної клінічно значущої різниці у фармакокінетиці дабрафенібу між представниками європеоїдної та азіатської рас. Коригування дози дабрафенібу для пацієнтів азіатської раси не потрібне.
Пацієнти літнього віку . Пацієнтам віком > 65 років спеціальна корекція початкової дози не потрібна.
Порушення функції нирок . Пацієнтам зі слабким або помірним ураженням функції нирок корекція дози не потрібна. Відсутні клінічні дані щодо пацієнтів з тяжким ураженням функції нирок, тому потенційну потребу у корекції дози визначити не можна (див. розділ «Фармакокінетика»). При застосуванні як монотерапії або в комбінації з траметинібом дабрафеніб слід з обережністю застосовувати пацієнтам з тяжким ураженням функції нирок.
Порушення функції печінки . Відсутні клінічні дані щодо пацієнтів з помірним або тяжким ураженням функції печінки, тому потенційну потребу у корекції дози визначити не можна (див. розділ «Фармакокінетика»). Метаболізм у печінці і секреція з жовчю є первинними шляхами виведення дабрафенібу і його метаболітів, у пацієнтів з помірною або тяжкою печінковою недостатністю можлива підвищена експозиція. Дабрафеніб слід з обережністю застосовувати пацієнтам з помірною або тяжкою печінковою недостатністю.
Спосіб застосування . Тафінлар ® призначений для перорального застосування. Капсули слід ковтати цілими, запиваючи склянкою води. Їх не слід розжовувати або розламувати, або змішувати з їжею чи напоями через хімічну нестабільність дабрафенібу.
Рекомендується приймати дози дабрафенібу кожен день у той самий час, залишаючи між дозами інтервал, що становить приблизно 12 годин. Коли дабрафеніб і траметиніб застосувують у комбінації, добову дозу траметинібу слід приймати кожен день в той самий час, як зранку, так і ввечері.
Дабрафеніб слід приймати щонайменше за 1 годину до або щонайменше через 2 години після їди.
Якщо після застосування дабрафенібу у пацієнта спостерігається блювання, не слід приймати повторно дозу, а потрібно продовжити терапію прийомом наступної запланованої дози.
Для отримання інформації стосовно способу застосування траметинібу в комбінації з дабрафенібом див. інструкцію для медичного застосування траметинібу.
Діти.
Безпеку та ефективність застосування дабрафенібу дітям (віком до 18 років) не було встановлено. Клінічні дані відсутні.
Передозування.
Відсутнє специфічне лікування у разі передозування дабрафенібом. У разі передозування пацієнт повинен отримувати підтримуючу терапію з відповідним моніторингом у разі необхідності.
Побічні реакції.
Профіль безпеки грунтується на даних п'яти клінічних досліджень монотерапії з участю 578 пацієнтів з нерезектабельною або метастатичною меланомою з мутацією BRAF V600, які отримували дабрафеніб в дозі 150 мг двічі на добу. Найчастішими побічними реакціями (≥15 %), про які повідомлялося при застосуванні дабрафенібу, були гіперкератоз, головний біль, гарячка, біль у суглобах, слабкість, нудота, папіломи, алопеція, висип і блювання.
Безпека дабрафенібу в комбінації з траметинібом оцінювалася у ході комплексної оцінки безпеки за участю 1076 пацієнтів з нерезектабельною або метастатичною меланомою з мутацією BRAF V600, меланомою стадії III з мутацією BRAF V600 після повної резекції (ад'ювантна терапія) та розповсюдженим недрібноклітинним раком легень, які отримували дабрафеніб в дозі 150 мг двічі на добу та траметиніб в дозі 2 мг один раз на добу. З цих пацієнтів 559 отримували комбіновану терапію меланоми з мутацією BRAF V600 в рамках двох рандомізованих клінічних досліджень фази III, MEK115306 (COMBI-d) і MEK116513 (COMBI-v), 435 отримували комбінацію в рамках ад'ювантної терапії меланоми стадії III з мутацією BRAF V600 після повної резекції в рамках рандомізованого дослідження фази III BRF115532 (COMBI-AD), а 82 пацієнти отримували комбіновану терапію недрібноклітинного раку легень з мутацією BRAF V600 в рамках нерандомізованого дослідження фази II з декількома групами BRF113928.
Найчастіші небажані реакції (³ 20 %) при застосуванні комбінації дабрафенібу та траметинібу включають такі явища, як гарячка, втома, нудота, головний біль, озноб, діарея, висип, біль у суглобах, блювання.
Зареєстровані побічні реакції зазначено нижче за системно-органними класами MedDRA та частотою. Класифікація частоти:
дуже часто ³ 1/10
часто ³ 1/100 до < 1/10
нечасто ³ 1/1000 до < 1/100
рідко ³ 1/10000 до < 1/1000
дуже рідко <1/10 000
невідомо не можна визначити на основі наявних даних
У межах кожної групи за частотою побічні реакції представлено в порядку зменшення тяжкості.
Монотерапія дабрафенібом
Таблиця 3. Побічні реакції, про які повідомлялось у популяції комплексної оцінки безпеки при монотерапії дабрафенібом (n=578)
Системно-органний клас
Частота
Побічні реакції
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)
Дуже часто
Папіломи
Часто
Плоскоклітинна карцинома шкіри, себорейний кератоз, акрохордон (м'які бородавки), базально-клітинна карцинома
Нечасто
Нова первинна меланома
З боку імунної системи
Нечасто
Гіперчутливість
З боку обміну речовин і харчування
Дуже часто
Зниження апетиту
Часто
Гіпофосфатемія, гіперглікемія
З боку нервової системи
Дуже часто
Головная боль
З боку органів зору
Нечасто
Увеїт
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
Дуже часто
Кашель
З боку шлунково-кишкового тракту
Дуже часто
Нудота, блювання, діарея
Часто
Запор
Нечасто
Панкреатит
З боку шкіри та підшкірних тканин
Дуже часто
Гіперкератоз, алопеція, висип, синдром долонно-підошовної еритродизестезії
Часто
Сухість шкіри, свербіж, актинічний кератоз, виразки шкіри, еритема, реакції фоточутливості
Нечасто
Паннікуліт
З боку опорно-рухового апарату і сполучних тканин
Дуже часто
Артралгія, міалгія, біль у кінцівках
З боку нирок і сечовивідних шляхів
Нечасто
Ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність, нефрит
Системні порушення та реакції у місці введення
Дуже часто
Гіпертермія, слабкість, озноб, астенія
Часто
Грипоподібний синдром
Лікування із застосуванням комбінації дабрафенібу та траметинібу
Таблиця 4. Побічні реакції, про які повідомлялось у ході комплексної оцінки безпеки при застосуванні дабрафенібу в комбінації з траметинібом в рамках досліджень MEK115306, MEK116513 a , BRF113928 та BRF115532.
Системно-органний клас
Частота
Небажані реакції
Інфекції та інвазії
Дуже часто
Назофарингіт
Часто
Інфекція сечовивідних шляхів
Запалення підшкірної клітковини
Целюліт
Фолікуліт
Пароніхій
Пустульозний висип
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи)
Часто
Шкірна плоскоклітинна карцинома б
Папіломи в
Себорейний кератоз
Нечасто
Акрохордон (м'які бородавки)
Нова первинна меланома
З боку крові та лімфатичної системи
Часто
Нейтропенія
Анемія
Тромбоцитопенія
Лейкопенія
З боку імунної системи
Нечасто
Підвищена чутливість до препарату д
Саркоїдоз
З боку обміну речовин і харчування
Дуже часто
Зниження апетиту
Часто
Зневоднення
Гіпонатріємія
Гіпофосфатемія
Гіперглікемія
З боку нервової системи
Дуже часто
Головная боль
Запаморочення
З боку органу зору
Часто
Затуманений зір
Порушення зору
Увеїт
Нечасто
Хоріоретинопатія
Відшарування сітківки
Періорбітальний набряк
З боку серця
Часто
Скорочення фракції викиду
Нечасто
Брадикардія
Невідомо
Міокардит
З боку судин
Дуже часто
Гіпертензія
Крововилив е
Часто
Гіпотензія
Лімфатичний набряк
                                                                                              
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
Дуже часто
Кашель
Часто
Задишка
Пневмоніт
З боку шлунково-кишкового тракту
Дуже часто
Біль у животі є
Запор
Діарея
Нудота
Блювання
Часто
Сухість в роті
Стоматит
Нечасто
Панкреатит
Коліт
Рідко
Перфорація шлунково-кишкового тракту
З боку шкіри та підшкірних тканин
Дуже часто
Суха шкіра
Свербіж
Висип
Еритема ж
Часто
Акнеформний дерматит
Актинічний кератоз
Нічне потіння
Гіперкератоз
Алопеція
Долонно-підошовний синдром
Ураження шкіри
Гіпергідроз
Паннікуліт
Тріщини на шкірі
Реакції фоточутливості
Невідомо
Синдром Стівенса − Джонсона
Реакції на препарат з еозинофілією та системними симптомами
Дерматит ексфоліативний генералізований
З боку опорно-рухового апарату і сполучних тканин
Дуже часто
Артралгія
Міалгія
Біль у кінцівках
М'язові спазми з
З боку нирок і сечовивідних шляхів
Нечасто
Ниркова недостатність а
Нефрит
Порушення загального характеру
Дуже часто
Втома
Озноб
Астенія
Периферичний набряк
Пірексія
Грипоподібне захворювання
Часто
Запалення слизових оболонок
Набряк обличчя
Лабораторні та інструментальні дані
Дуже часто
Підвищений рівень аланінамінотрансферази
Підвищений рівень аспартатамінотрансферази
Часто
Підвищений рівень лужної фосфатази у крові
Підвищений рівень гамма-глутамілтрансферази
Підвищений рівень креатинфосфокінази у крові
a Профіль безпеки дослідження MEK116513 у цілому збігається з профілем дослідження MEK115306 з такими винятками: 1) такі небажані реакції мали підвищену частоту порівняно з дослідженням MEK115306: м'язові спазми (дуже часто); ниркова недостатність і лімфатичний набряк (часто); гостра ниркова недостатність (нечасто); 2) такі небажані реакції виникли у дослідженні MEK116513, але не в MEK115306: серцева недостатність, дисфункція лівого шлуночка, інтерстиціальна хвороба легень (нечасто). 3) такі небажані реакції виникли у дослідженні MEK116513 та BRF115532, але не в MEK115306 і BRF113928: рабдоміоліз (нечасто).
б Плоскоклітинний рак шкіри включає, плоскоклітинний рак, плоскоклітинний рак шкіри, плоскоклітинний рак in situ (хвороба Боуена) та кератоакантому.
в Папілома, папілома шкіри.
г Злоякісна меланома, метастатична злоякісна меланома та поверхнева поширена меланома III стадії.
д Включає підвищену чутливість до лікарських засобів.
е Кровотечі з різних місць, включаючи внутрішньочерепні кровотечі, та кровотечі з летальним наслідком.
є Біль у верхніх та нижніх відділах шлунково-кишкового тракту.
ж Еритема, генералізована еритема.
з М'язові спазми, кістково-м'язова скутість.
Опис окремих побічних реакцій
Плоскоклітинна карцинома шкіри. У 10 % пацієнтів, які отримували дабрафеніб, зареєстровано випадки розвитку плоскоклітинної карциноми шкіри (у тому числі випадки, класифіковані як кератоакантома і змішана кератоакантома). Приблизно 70 % випадків спостерігалися протягом перших 12 тижнів лікування з медіаною часу до появи явища 8 тижнів. У 2 % пацієнтів, які отримували дабрафеніб у комбінації з траметинібом, діагностували шкірну плоскоклітинну карциному. Явища виникли пізніше, ніж при застосуванні дабрафенібу як монотерапії, при цьому медіана часу до появи явища становила 18−31 тиждень. Всі пацієнти, у яких розвинулася плоскоклітинна карцинома шкіри, які отримували дабрафеніб як монотерапію, та всі пацієнти, які отримували комбіноване лікування, продовжували лікування без коригування дози.
Нова первинна меланома. Під час клінічних досліджень дабрафенібу повідомлялося про випадки нових первинних меланом, які лікувалися хірургічним видаленням і не потребували корекції дози (див. розділ «Особливості застосування»). Жодних нових випадків первинної меланоми не зафіксовано в рамках дослідження фази II за участю пацієнтів з недрібноклітинним раком легень (BRF113928).
Нешкірне злоякісне утворення . Активація мітогенактивованої протеїнкінази (MAP кінази), що спостерігається у клітинах з BRAF дикого типу під впливом інгібіторів BRAF, може призводити до підвищеного ризику нешкірних злоякісних новоутворень, включаючи новоутворення з мутаціями RAS. Нешкірні злоякісні новоутворення у ході комплексної оцінки безпеки спостерігалися у 1 % (6/586) пацієнтів, які отримували дабрафеніб як монотерапію, та у ≤1 % (8/1076) пацієнтів, які отримували дабрафеніб в комбінації з траметинібом. Необхідно здійснювати моніторинг стану пацієнтів за клінічними показаннями.
Крововилив. У пацієнтів, які отримували комбінацію дабрафенібу з траметинібом, спостерігалися кровотечі, включаючи значні крововиливи та летальні крововиливи. Для додаткової інформації див. інструкцію для медичного застосування траметинібу.
Зниження фракції викиду лівого шлуночка . У ході комплексної оцінки безпеки у 6% (65/1076) пацієнтів, які отримували дабрафеніб в комбінації з траметинібом, було зареєстровано скорочення ФВЛШ. При цьому більшість випадків були безсимптомними та оборотними. Пацієнти з ФВЛШ, нижчою за інституціональну нижчу межу норми, не були включені в клінічні випробування дабрафенібу. Дабрафеніб в комбінації з траметинібом слід з обережністю застосовувати у пацієнтам із захворюваннями, які могли б порушити функцію лівого шлуночка. Для додаткової інформації див. інструкцію для медичного застосування траметинібу.
Гіпертермія.
В ході клінічних випробувань дабрафенібу як монотерапії та в комбінації з траметинібом були зареєстровані випадки гарячки, при цьому при застосуванні комбінованої терапії частота та тяжкість пірексії збільшилися (див. розділ «Особливості застосування»). Серед пацієнтів, які приймали дабрафеніб в комбінації з траметинібом і в яких розвинулася гіпертермія, майже в половини цей симптом вперше виник протягом першого місяця терапії, при цьому приблизно у третини пацієнтів спостерігалися 3 чи більше явищ.
У 1 % пацієнтів виникали серйозні явища гіпертермії неінфекційного походження, що визначались як гарячка із тяжким ознобом, зневодненням, гіпотензією та/або гострою преренальною нирковою недостатністю у пацієнтів з нормальною початковою функцією нирок (див. розділ «Побічні реакції»). Початок серйозної неінфекційної гарячки спостерігався, як правило, протягом першого місяця терапії. Пацієнти з явищами серйозної неінфекційної гарячки добре реагували на переривання терапії та/або зниження дози і підтримуючу терапію (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).
Явища з боку печінки
В клінічних випробуваннях дабрафенібу в комбінації з траметинібом були зареєстровані небажані явища з боку печінки. Для додаткової інформації див. інструкцію для медичного застосування траметинібу.
Гіпертензія
При застосуванні дабрафенібу в комбінації з траметинібом у пацієнтів з чи без існуючої гіпертензії було відзначено підвищення артеріального тиску. Артеріальний тиск слід вимірювати на початку дослідження та контролювати в ході лікування, у відповідних випадках використовуючи стандартне лікування гіпертензії.
Артралгія. Випадки артралгії спостерігалися дуже часто в ході клінічних досліджень дабрафенібу як у монотерапії (25%), так і в комбінації з траметинібом (приблизно у 25 %), хоча в основному вони були 1 та 2 ступеня тяжкості, а про 3 ступінь тяжкості повідомлялося нечасто (1 %), випадків 4 ступеня тяжкості не спостерігалося.
Гіпофосфатемія. Випадки гіпофосфатемії були зареєстровані у ході клінічних досліджень із застосуванням дабрафенібу як монотерапії (7 %) та дабрафенібу в комбінації з траметинібом (4 %). Слід зазначити, що приблизно половина з цих випадків при застосуванні дабрафенібу як монотерапії (4 %) та ≤1 % при застосуванні дабрафенібу в комбінації з траметинібом мали 3 ступінь тяжкості.
Панкреатит. Випадки панкреатиту були зареєстровані у пацієнтів, які отримували дабрафеніб як монотерапію та в комбінації з траметинібом. Слід негайно провести обстеження у разі невмотивованого болю у животі, включаючи визначення рівнів амілази і ліпази в крові. Необхідно здійснювати ретельне спостереження за пацієнтами при повторному початку терапії дабрафенібом після епізоду панкреатиту (див. розділ «Особливості застосування»).
Ниркова недостатність. Ниркова недостатність, спричинена азотемією, пов'язаною з гіпертермією, або гранулематозним нефритом, виникала нечасто; однак відсутні дослідження застосування дабрафенібу пацієнтам з нирковою недостатністю (креатинін
> 1,5 від верхньої межі норми). У таких випадках препарат слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Особливості застосування»).
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти літнього віку. Із загальної кількості пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях дабрафенібу (N = 578), 22 % були у віці від 65 років, 6 % у віці від 75 років. Порівняно з молодшими пацієнтами (<65), більше пацієнтів ³ 65 років мали побічні реакції, які призвели до зниження дози досліджуваного лікарського засобу (22 % порівняно з 12 %) або переривання терапії (39 % порівняно з 27 %). Крім того, у пацієнтів літнього віку спостерігалося більше серйозних побічних реакцій порівняно з молодшими пацієнтами
(41 % порівняно з 22 %). Жодних загальних відмінностей ефективності не було виявлено.
У ході комплексної оцінки безпеки при застосуванні дабрафенібу в комбінації з траметинібом (n=1076) вік 265 пацієнтів (25%) становив ≥65 років; вік 62 пацієнтів (6%) становив ≥75 років.
В усіх клінічних дослідженнях кількість пацієнтів віком < 65 років та пацієнтів віком ≥ 65 років, у яких розвинулися побічні реакції, була схожою. Порівняно з пацієнтами у віці < 65 років пацієнти у віці ≥ 65 років були більш схильні до розвитку побічних реакцій, що призводили до припинення застосування лікарського засобу, зменшення дози та переривання лікування.
Дабрафеніб в комбінації з траметинібом у пацієнтів з метастазами у мозок
Безпеку та ефективність комбінації дабрафенібу та траметинібу оцінювали під час відкритого дослідження фази II з декількома групами у пацієнтів з меланомою з мутацією BRAF V600 BRAF V600 з метастазами у мозок. Профіль безпеки, що спостерігався у цих пацієнтів, відповідав інтегрованому профілю безпеки комбінації.
Звітування про підозрювані небажані реакції
Звітування про підозрювані небажані реакції після реєстрації лікарських засобів має важливе значення. Це забезпечує постійний моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Спеціалістів сфери охорони здоров'я просять звітувати про будь-які підозрювані небажані реакції через Національну систему звітності (Автоматизована інформаційна система з фармаконагляду).
Термін придатності.
3 роки.
Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 °С. Зберігати в темному та сухому місці в оригінальній упаковці та не видаляти поглинач вологи. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка. Білі непрозорі флакони з поліетилену високої щільності з пропіленовими кришками, що мають захист від відкриття дітьми, по 120 капсул у флаконі. Кожен флакон містить поглинач вологи із силікагелю.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
Виробник для пакування та випуску серії:
«Глаксо Веллком С. А.», Іспанія/
«Glaxo Wellcome SA», Spain.

Місцезнаходження виробників та адреси місця провадження їх діяльності.
«Глаксо Веллком С. А.»,
Авда. Екстремадура, 3, Пол. Інд. Аллендедуеро, Аранда де Дуеро, Бургос, 09400, Іспанія /
«Glaxo Wellcome SA»,
Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, Spain.
ДАБРАФЕНИБ

Нажмите на одно или несколько действующих веществ для поиска аналогов по составу.

Аналоги - препараты, имеющие то же международное непатентованое наименование.
В аптеке бывают лекарства-аналоги.
Мы поможем Вам ознакомится с информацией и подобрать лекарства, если препарат проходит перерегистрацию или снят с производства.
Дорогостоящий препарат иногда можно заменить более дешевым аналогом.
Для замены препарата на аналог обязательно проконсультируйтесь с врачем или провизором.
Можно найти, отсортировать препараты низких цен. Могут отличаться дозы действующих веществ.
 
Список отзывов пуст
Добавить отзыв
Казахстан, Грузия, Турция, Польша, Европа