Личный кабинет
КАЛКВЕНС капс. 100мг №60
rx
Код товара: 731697
Производитель: AstraZeneca (Швеция)
1 973 500,00 RUB
в наличии
Цена и наличие актуальны на: 28.04.2024
поиск медикаментов, лекарства, таблеток
- Внешний вид товара может отличаться от товара на сайте.
- Информация о производителе на сайте может отличаться от реальной.
- Информация предоставлена с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению.
- Самолечение может быть опасным для Вашего здоровья! Перед применением, проконсультируйтесь с врачом!
Инструкция
Для медицинского использования лекарственного продукта
Klkvens
Кал
Хранилище:
Активное вещество: акалабротиниб;
1 твердая капсула содержит ватерлабритуиниб 100 мг;
Экспцинаты: силиконовая микрокристаллическая целлюлоза; частично прегелатинизированный крахмал; Гликолят натрия, тип А; стеарат магния;
Композиция твердой желатиновой оболочки капсулы: оболочка (желатин, оксид железа желтый (E 172), индиготин - FD & C Blue 2 (E 132), диоксид титана (E 171); чернила (ирригационное сироп с этанолами Shelak, железо черное оксид (E 172), пропиленгликоль, гидроксид иммония 28 %)).
Дозировка формы. Капсулы твердые.
Основные физико -химические свойства : сплошная капсула № 1 с синей непрозрачной крышкой и желтым непрозрачным телом с черной надписью «ACA100 мг».
Фармакотерапевтическая группа.
Противоопухолевые агенты, ингибиторы протеинкиназы. Акалабруиниб. Код ATX L01E L02.
Фармакологические свойства.
Механизм действия.
Акалабруиниб является селективным ингибитором брутон -тирозинкиназы (TKB). TKB является сигнальной молекулой антигенных рецепторов B-клеток (UCR) и цитокинового рецептора. В B-клетках передача сигналов TKB способствует выживанию и пролиферации B-клеток и необходима для клеточной адгезии, миграции и хемотаксиса.
Aqualabruitinib и его активный метаболит ASR-5862 образуют ковалентную связь с остатком цистеина в активном центре TKB, что приводит к необратимой инактивации TKB с минимальными нецелевыми взаимодействиями.
Фармакодинамика.
У пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями при получении акалабротиниба при дозе 100 мг два раза в день медиана связывания ТКБ в состоянии равновесия в периферической крови более 95 % сохранялось в течение более 12 часов, что привело к инактивации.
Кардиоэлектрофизиология
Влияние Aclabruitinib на интервал QTC оценивался у 46 здоровых мужчин и женщин в рандомизированном исследовании двойного QT с плацебо и положительным контролем. В супертерапевтической дозе, которая была в 4 раза выше, чем максимальная рекомендуемая доза, Kalkvens не приводил к клинически значимому увеличению интервала QT/QTC (например, не превышает или не равна 10 мс) (см. Разделы ». "и" неблагоприятные реакции ").
Клиническая эффективность и безопасность
Пациенты с ранее не лечались хроническим лимфоцитарным лейкозом (HL)
Безопасность и эффективность использования лекарственного средства Kalkvens для лечения ранее не лечившихся CLL были оценены при рандомизированном многоцентровом открытом исследовании фазы 3 (elepate-tn) с участием 535 пациентов. Пациенты получали лекарства в соответствии со следующими схемами лечения: Klkvens + obinutuzumab, Kalkvence как монотерапия или obinutuzumab + chloramotbucil. Пациенты в возрасте 65 лет в возрасте 65 лет или 65 лет с сопутствующими заболеваниями были включены в исследование Elevate-TN, причем 27,9 % пациентов имели CC <60 мл/мин. У 16,1 % пациентов в возрасте до 65 лет средний балл по шкале CIRS-G составлял 8. Участникам исследования было разрешено принимать антитромботические препараты. Пациенты, которые нуждались в антикоагулянтной терапии с варфарином или аналогичными антагонистами витамина К, были исключены из исследования.
Пациенты были рандомизированы в соотношении 1: 1: 1 на 3 группах и получали:
Kalkvens + obinutuzumab (Kalkvens + O): Kalkvens был перенесен в дозе 100 мг два раза в день, начиная с 1 -го дня цикла 1, до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемого токсического эффекта. Обинутузумаб использовали из цикла 1 дня 2 для максимум 6 циклов терапии: в общей дозе 1000 мг - в дни 1 и 2 (100 мг в день 1 и 900 мг в день 2), 8 и 15 циклов 2, а затем 1000 мг в день 1 циклы 3–7. Каждый цикл длился 28 дней.
Калквенс как монотерапия: Калквенс был взят в дозе 100 мг два раза в день до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемого токсического эффекта.
Obinutuzumab + chloramombocil (O + HL): obinutuzumab и хлорамройбуцил использовали максимум для 6 циклов терапии: obinutuzumab в общей дозе 1000 мг - в дни 1 и 2 (100 мг в день 2 и 900 мг в день 2) , 8 и 15 цикла 1., а затем 1000 мг в день 1 циклы 2-6; Хлорамобуцил в дозе 0,5 мг/кг - в дни 1 и 15 циклов 1-6. Каждый цикл длился 28 дней.
Пациенты были стратифицированы в соответствии с мутационным статусом графика хромосомы 17p (в присутствии или отсутствии), функциональным статусом по шкале ECOG (0 или 1 против 2) и Географическом регионе (Северная Америка и Западная Европа против других регионов). После подтверждения прогрессирования заболевания 45 пациентов, которые были рандомизированы для получения комбинации O + HL, переключенного на Kalkvens в качестве монотерапии. В таблице 1 показаны основные демографические данные и характеристики заболевания изученной популяции .
Таблица 1
Характеристики пациентов с ранее не распознаваемым HL (в исследовании Elepate-TN)
Характеристика | Klkvens + obinutuzumab n = 179 | Klkvens как монотерапия n = 179 | Obinutuzumab + chloramombocil n = 177 | |
Средний возраст в годах (диапазон) | 70 (41–88) | 70 (44–87) | 71 (46–91) | |
Люди, % | 62 | 62 | 59,9 | |
Представители кавказской расы, % | 91.6 | 95 | 93.2 | |
Функциональный статус на ECOG 0-1, % | 94.4 | 92.2 | 94.4 | |
Среднее время с момента диагноза (месяцы) | 30,5 | 24.4 | 30.7 | |
Генерализованная лимфаденопатия с узлами ≥ 5 см, % | 25,7 | 38 | 31.1 | |
Цитогенетический профиль/ хромосомная аномалия, исследованная с помощью флуоресцентной гибридизации in situ , % | ||||
Удаление 17p раздела хромосомы | 9.5 | 8.9 | 9 | |
Удаление графика хромосомы 11q | 17.3 | 17.3 | 18.6 | |
TP53 мутация гена | 11.7 | 10.6 | 11,9 | |
Немодифицированный ген переменных тяжелых цепей иммуноглобулина | 57.5 | 66.5 | 65,5 | |
Сложный кариотип (≥ 3 аномалии) | 16.2 | 17.3 | 18.1 | |
Стадия HLC от RAI, % | ||||
0 | 1.7 | 0 | 0,6 | |
я | 30.2 | 26.8 | 28.2 | |
II | 20.1 | 24.6 | 27.1 | |
Iii | 26.8 | 27,9 | 22.6 | |
IV | 21.2 | 20.7 | 21,5 | |
Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (VBP) группы пациентов, которые получали Kalkvens + O, по сравнению с группой пациентов, получающих O + CL, согласно Независимой экспертной комиссии (NEC) в соответствии с критериями Международного семинара по хроническому лимфоцитарному лейкозу (IWCLL), проведенному в 2008 году, с включением разъяснения по лечению лимфоцитоза (Ceson 2012). В медиане 28,3 месяца VBP пациентов с ранее не признанным CLL в соответствии с оценкой NEC в группе Kalkvence + O показали статистически значимое снижение риска прогрессирования заболевания или смерти на 90 % по сравнению с группой O + CL Полем Результаты оценки эффективности приведены в таблице 2. Кривые Каплана -Мейера для VBP показаны на рисунке 1.
Таблица 2
Эффективность для лечения пациентов с HL в соответствии с оценкой NEC (в исследовании повышения TN)
Индикатор | Klkvens + obinutuzumab N = 179 | Калквенс монотерапия N = 179 | Obinutuzumab + chloramombocil n = 177 |
Выживание без прогрессии * | |||
Количество событий (%) | 14 (7,8) | 26 (14,5) | 93 (52,5) |
Программное обеспечение, n (%) | 9 (5) | 20 (11,2) | 82 (46,3) |
Фатальные последствия (%) | 5 (2,8) | 6 (3,4) | 11 (6.2) |
Медиана (95 % DI), месяцы | Северный дюймовый | Северный д. (34,2, н.) | 22,6 (20,2, 27,6) |
BP † (95 % DI) | 0,10 (0,06, 0,17) | 0,20 (0,13, 0,30) | - |
P-значение | <0,0001 | <0,0001 | - |
Расчет в течение 24 месяцев, % (95 % DI) | 92,7 (87,4, 95,8) | 87,3 (80,9, 91,7) | 46,7 (38,5, 54,6) |
Общее выживание а | |||
Фатальные последствия (%) | 9 (5) | 11 (6.1) | 17 (9,6) |
Коэффициент риска (95 % DI) † | 0,47 (0,21, 1,06) | 0,60 (0,28, 1,27) | - |
Лучшая частота общего отклика * (PV + PVN + CVM + CV) | |||
SHV, N (%) | 168 (93,9) | 153 (85,5) | 139 (78,5) |
(95 % DI) | (89,3, 96,5) | (79,6, 89,9) | (71,9, 83,9) |
P-значение | <0,0001 | 0,0763 | - |
PV, N (%) | 23 (12,8) | 1 (0,6) | 8 (4,5) |
Pvn, n (%) | 1 (0,6) | 0 | 0 |
CVN, N (%) | 1 (0,6) | 2 (1,1) | 3 (1,7) |
N, n (%) | 143 (79,9) | 150 (83,8) | 128 (72,3) |
Программное обеспечение - прогрессирование заболевания; Di - интервал доверия; BP - соотношение рисков; HCV - общая частота отклика; Северный е. - не достигнуто; PV - полный ответ; PVN - полный ответ с неполным восстановлением параметров крови; CVN - частичный лапюрный ответ; HV - частичный ответ.
* Согласно NEC.
† На основании стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса.
А медиана не была достигнута в обеих группах.
Выживание без прогрессии (%) |
| |||
Время от рандомизации (месяцы) |
Количество пациентов с риском | ||||||||||||||
Месяц | 0 | 3 | 6 | 9 | 12 | 15 | 18 | 21 | 24 | 27 | 30 | 33 | 36 | 39 |
Klkvens | 179 | 166 | 161 | 157 | 153 | 150 | 148 | 147 | 103 | 94 | 43 | 40 | 4 | 3 |
Klkvens + Fr. | 179 | 176 | 170 | 168 | 163 | 160 | 159 | 155 | 109 | 104 | 46 | 41 | 4 | 2 |
O + HL | 177 | 162 | 157 | 151 | 136 | 113 | 102 | 86 | 46 | 41 | 13 | 13 | 3 | 2 |
Инжир. 1. Кривая Каплана-Мейера для VBP у пациентов с HL (ITT-попультура) в соответствии с NEC (в исследовании Elepate-TN).
Результаты HBP для схем лечения, включая Klkvens с или без оббинузумаба, были одинаковыми во всех подгруппах, включая подгруппы высокого риска. В популяции HL с высоким уровнем риска (с делецией 17p, делеции 11q, мутации гена TP53 и беспилотного гена переменных тяжелых цепей иммуноглобулина) VR для VBP для схем лечения, которые включали или без obinutuzumab, был 0,08, был 0,08. . 0,04, 0,15)] по сравнению с 0,13 [95 % ДИ (0,08, 0,21)] для obinutuzumab + хлорамрабуцил.
Таблица 3
Анализ VBP в подгруппах (в исследовании Elevate-TN)
Индикатор | Klkvens, монотерапия | Klkvens + Fr. | ||||
Не | Связь риски | 95 % Di | Не | Связь риски | 95 % Di | |
Все пациенты | 179 | 0,20 | (0,13, 0,30) | 179 | 0,10 | (0,06, 0,17) |
Удаление 17p | ||||||
Так | 19 | 0,20 | (0,06, 0,64) | 21 | 0,13 | (0,04, 0,46) |
Нет | 160 | 0,20 | (0,12, 0,31) | 158 | 0,09 | (0,05, 0,17) |
TP53 мутация гена | ||||||
Так | 19 | 0,15 | (0,05, 0,46) | 21 | 0,04 | (0,01, 0,22) |
Нет | 160 | 0,20 | (0,12, 0,32) | 158 | 0,11 | (0,06, 0,20) |
Удаление 17p и/или мутации TP53 | ||||||
Так | 23 | 0,10 | (0,03, 0,34) | 25 | (0,03, | (0,09, 0,48) |
Нет | 156 | 0,10 | (0,05, 0,18) | 154 | 0,34) | (0,21, 0,61) |
(0,05, | ||||||
0,18) | ||||||
Мутация гена переменных тяжелых цепей иммуноглобулина | ||||||
С мутацией | 58 | 0,69 | (0,31, 156) | 74 | 0,15 | (0,04, 0,52) |
Без мутации | 119 | 0,11 | (0,07, 0,19) | 103 | 0,08 | (0,04, 0,16) |
Удаление 11q | ||||||
Так | 31 | 0,07 | (0,02, 0,22) | 31 | 0,09 | (0,03, 0,26) |
Нет | 148 | 0,26 | (0,16, 0,41) | 148 | 0,10 | (0,05, 0,20) |
Сложный | ||||||
кариотип | ||||||
Так | 31 | 0,10 | (0,03, 0,33) | 29 | 0,09 | (0,03, 0,29) |
Нет | 117 | 0,27 | (0,16, 0,46) | 126 | 0,11 | (0,05, 0,21) |
Пациенты с HLD, которые получали хотя бы один курс терапии
Безопасность и эффективность использования лекарственного средства Kalkvens для лечения рецидивирующей или рефрактерной HL были оценены в рандомизированной многоцентровой открытой фазе 3 (ASCEND) с участием 310 пациентов, которые получали по меньшей мере один курс ингибиторов BCL-2. Пациенты получали лекарства в соответствии со следующими схемами лечения: Kalkvens в качестве монотерапии или idelalisib + rituximab или bendamustine + rituximab, чтобы выбрать исследователь. Участникам исследования было разрешено принимать антитромботические препараты. Пациенты, которые нуждались в антикоагулянтной терапии с варфарином или аналогичными антагонистами витамина К, были исключены из исследования.
Пациенты были рандомизированы в соотношении 1: 1 и получали:
- Klkwens в дозе 100 мг два раза в день до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности или
- выбрать исследователя:
Иделалисиб в дозе 150 мг два раза в день в сочетании с ритуксимабом в дозе 375 мг/м 2 внутривенно в день 1 первого цикла, затем в дозе 500 мг/м 2 внутривенно каждые 2 недели до получения 4 дозы, а затем за 4 недели до получения 3 доз, которые в общей сложности соответствуют 8 инфузиям.
Бендамустин в дозе 70 мг/м 2 (в дни 1 и 2 каждого 28-дневного цикла) в сочетании с ритуксимабом (375 мг/ м 2/500 мг/м 2 ) в день 1 каждого 28-дневного цикла для до 6 циклов.
Пациенты были стратифицированы в соответствии с мутационным статусом графика хромосомы 17p (в присутствии или отсутствии), функциональным статусом по шкале ECOG (0 или 1 против 2) и количество полученных курсов терапии (1–3 против ≥ 4). После подтверждения прогрессирования заболевания 35 пациентов, которые были рандомизированы для выбора исследователя для получения комбинации идилалисиба + ритуксимаба или бандамустина + ритуксимаба, переключились на Kalkvens в качестве монотерапии. В таблице 4 показаны демографические данные и характеристики заболевания изученной популяции.
Таблица 4
Пациенты с HL (в исследовании восхождения)
Характеристика | Калквенс монотерапия N = 155 | Idelalisib + rituximab или Bendamustine + Rituximab по выбору исследователя N = 155 |
Средний возраст в годах (диапазон) | 68 (32–89) | 67 (34–90) |
Люди, % | 69,7 | 64,5 |
Представители кавказской расы, % | 93,5 | 91.0 |
Функциональный статус по шкале ECOG, % | ||
0 | 37.4 | 35,5 |
1 | 50.3 | 51.0 |
2 | 12.3 | 13.5 |
Среднее время с момента диагноза (месяцы) | 85,3 | 79,0 |
Генерализованная лимфаденопатия с узлами ≥ 5 см, % | 49,0 | 48.4 |
Среднее количество курсов, полученных в результате терапии CLL (диапазон) | 1 (1–8) | 2 (1–10) |
Количество курсов, полученных терапией CLL, % | ||
1 | 52,9 | 43.2 |
2 | 25.8 | 29,7 |
3 | 11.0 | 15.5 |
≥ 4 | 10.3 | 11.6 |
Цитогенетический профиль/ хромосомная аномалия, исследованная с помощью флуоресцентной гибридизации in situ , % | ||
Удаление 17p раздела хромосомы | 18.1 | 13.5 |
Удаление графика хромосомы 11q | 25.2 | 28.4 |
TP53 мутация гена | 25.2 | 21,9 |
Немодифицированный ген переменных тяжелых цепей иммуноглобулина | 76.1 | 80.6 |
Сложный кариотип (≥ 3 аномалии) | 32.3 | 29,7 |
Стадия HLC от RAI, % | ||
0 | 1.3 | 2,6 |
я | 25.2 | 20.6 |
II | 31.6 | 34,8 |
Iii | 13.5 | 11.6 |
IV | 28.4 | 29,7 |
Первичной конечной точкой была VBP в соответствии с NEC в соответствии с критериями Международного семинара по хроническому лимфоцитарному лейкозу (IWCLL), проведенному в 2008 году, с включением разъяснения по лимфоцитозу, связанному с лечением (Cheson 2012). В медиане 16,1 месяца VBP показали статистически значимое снижение риска смерти или прогрессирования заболевания на 69 % у пациентов, которые получали Калквенс. Результаты оценки эффективности приведены в таблице 5. Кривые Каплана -Мейера для VBP показаны на рисунке 2.
Таблица 5
Эффективность лечения пациентов с HLS в соответствии с NEC (в исследовании Ascend)
Индикатор | Klkvens, монотерапия N = 155 | Idelalisib + rituximab или Bendamustine + Rituximab по выбору исследователя N = 155 |
Выживание без прогрессии * | ||
Количество событий (%) | 27 (17.4) | 68 (43,9) |
Программное обеспечение, n (%) | 19 (12.3) | 59 (38,1) |
Фатальные последствия (%) | 8 (5,2) | 9 (5,8) |
Медиана (95 % DI), месяцы | Северный дюймовый | 16,5 (14,0, 17,1) |
BP † (95 % DI) | 0,31 (0,20, 0,49) | |
P-значение | <0,0001 | |
Расчет в течение 15 месяцев, % (95 % ДИ) | 82,6 (75,0, 88,1) | 54,9 (45,4, 63,5) |
Общее выживание а | ||
Фатальные последствия (%) | 15 (9,7) | 18 (11,6) |
Коэффициент риска (95 % DI) † | 0,84 (0,42, 1,66) | - |
Лучшая частота общего отклика * (PV + PVN + CVM + CV) ** | ||
SHV, N (%) | 126 (81,3) | 117 (75,5) |
(95 % DI) | (74,4, 86,6) | (68,1, 81,6) |
P-значение | 0,2248 | - |
PV, N (%) | 0 | 2 (1,3) |
CVN, N (%) | 126 (81,3) | 115 (74,2) |
Продолжительность ответа (ТВ) | ||
Медиана (95 % DI), месяцы | Н.д. | 13.6 (11,9, ND) |
Программное обеспечение - прогрессирование заболевания; Di - интервал доверия; BP - соотношение рисков; Северный е. - не достигнуто; PV - полный ответ; PVN - полный ответ с неполным восстановлением параметров крови; CVN - частичный лапюрный ответ; HV - частичный ответ.
* Согласно NEC.
А медиана не была достигнута в обеих группах. P-значение для ZV было <0,6089.
** PVN и CHVN 0.
† На основании стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса.
Основываясь на долгосрочных средних данных, дальнейшее наблюдение составило 22,1 месяца у группы пациентов, получавших Kalkvens, и 21,9 месяца у группы пациентов, получавших Иделалисиб + Ритуксимаб или Бендамустин + Ритуксимаб (IP/BR). Медиана UBP не была достигнута в группе пациентов, получающих Klkvens и составляла 16,8 месяца у группы пациентов, получающих IP/BR. Соотношение рисков к исследователю WBP у пациентов, получавших Klkvens, составило 0,27 [95 % ДИ, от 0,18 до 0,40] по сравнению с группой пациентов, получающих IP/BR, что на 73 % снижает риск смерти или прогрессии заболевания у группы пациентов, получающих Klkvens. Результаты оценки эффективности, выполненной исследователем, приведены в таблице 6.
Таблица 6
Эффективность лечения пациентов с HLS в соответствии с оценкой исследователя, выполненной во время длительного дальнейшего наблюдения (в исследовании восхождения)
Индикатор | Klkvens, монотерапия N = 155 | Idelalisib + rituximab или Bendamustine + Rituximab по выбору исследователя N = 155 | |
Выживание без прогрессии * | |||
Количество событий (%) | 35 (22,6) | 90 (58,1) | |
Программное обеспечение, n (%) | 23 (14,8) | 79 (51) | |
Фатальные последствия (%) | 12 (7,7) | 11 (7.1) | |
Медиана (95 % DI), месяцы | Северный дюймовый | 16,8 (14,1, 22,4) | |
BP † (95 % DI) | 0,27 (0,18, 0,40) | ||
Расчет в течение 21 месяца, % (95 % ДИ) | 79,1 (71,5, 84,8) | 45,3 (36,9, 53,4) | |
Общее выживание а | |||
Фатальные последствия (%) | 21 (13,5) | 26 (16,8) | |
Коэффициент риска (95 % DI) † | 0,78 (0,44, 1,40) | - | |
Лучшая частота общего отклика * (PV + PVN + CVN + CV) ** | |||
SHV, N (%) | 124 (80) | 130 (83,9) | |
(95 % DI) | (73, 85,5) | (77,3, 88,8) | |
P-значение | 0,3516 | - | |
PV, N (%) | 5 (3,2) | 6 (3,9) | |
CVN, N (%) | 114 (73,5) | 122 (78,7) | |
Продолжительность ответа (ТВ) | |||
Медиана (95 % DI), месяцы | Северный дюймовый | 18 (11,9, 19,8) | |
Di - интервал доверия; BP - соотношение рисков; Северный е. - не достигнуто; PV - полный ответ; PVN - полный ответ с неполным восстановлением параметров крови; CVN - частичный лапюрный ответ ; CV - частичный ответ; Программное обеспечение - прогрессирование заболевания.
* По словам исследователя.
А медиана не была достигнута в обеих группах. P-значение для ZV было <0,4094.
** PVN и CHVN составляют 2 и 5 соответственно.
† На основании стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса.
Выживание без прогрессии (%) |
| ||
Время от рандомизации (месяцы) |
Количество пациентов с риском | |||||||||||||||||||||||||
Месяц | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | |
Klkvens | 155 | 153 | 153 | 149 | 147 | 146 | 145 | 143 | 143 | 139 | 139 | 137 | 118 | 116 | 73 | 61 | 60 | 25 | 21 | 21 | 1 | 1 | 1 | 0 | |
Выбрать исследователя | 155 | 150 | 150 | 146 | 144 | 142 | 136 | 130 | 129 | 112 | 105 | 101 | 82 | 77 | 56 | 44 | 39 | 18 | 10 | 8 | 0 | ||||
Инжир. 2. Кривая Каплана-Мейера для VBP у пациентов с HL (ITT-популяция) с помощью NEC (в восходе).
Результаты VBP для лекарственного продукта были одинаковыми во всех подгруппах, включая подгруппы высокого риска. В популяции CLL высокого риска (с делецией 17p, делеции 11q, мутации гена TP53 и немодифицированного гена различных тяжелых цепей иммуноглобулина) BP для HBP составлял 0,25 [95 % (0,16, 0,38)]]] Полем
Таблица 7
Анализ VBP в подгруппах (в исследовании Ascend)
Индикатор | Калквенс как монотерапия | ||
Не | Коэффициент риска | 95 % Di | |
Все пациенты | 155 | 0,27 | (0,18, 0,40) |
Удаление 17p | |||
Так | 28 | 0,18 | (0,07, 0,43) |
Нет | 127 | 0,30 | (0,19, 0,47) |
TP53 мутация гена | |||
Так | 39 | 0,17 | (0,08, 0,37) |
Нет | 113 | 0,33 | (0,21, 0,52) |
Удаление 17p или мутация TP53 | |||
Так | 45 | 0,16 | (0,08, 0,34) |
Нет | 108 | 0,34 | (0,22, 0,55) |
Мутация гена переменных тяжелых цепей иммуноглобулина | |||
С мутацией | 33 | 0,30 | (0,12, 0,76) |
Без мутации | 118 | 0,28 | (0,18, 0,43) |
Удаление 11q | |||
Так | 39 | 0,35 | (0,16, 0,75) |
Нет | 116 | 0,26 | (0,16, 0,41) |
Сложный кариотип | |||
Так | 50 | 0,28 | (0,15, 0,53) |
Нет | 97 | 0,25 | (0,15, 0,44) |
Пациенты детства
Европейское агентство по лекарственным средствам не разрешило результаты исследований по использованию препарата Calkvens во всех подгруппах детских пациентов с HL (см. Раздел «метод использования и доза» для информации о детях).
Фармакокинетика.
Фармакокинетика Alabruitinib и его активного метаболита ASR-5862 была изучена в исследованиях с участием здоровых людей и пациентов с B-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями. Aqualabruitinib характеризуется зависимостью дозы, а фармакокинетические показатели как для Aclabruitinib, так и для ACP-5862 практически линейны в диапазоне доз от 75 до 250 мг. Согласно популяционному фармакокинетическому моделированию, фармакокинетика акалабериниба и ASR-5862 сходна у пациентов с различными В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями. У пацієнтів із В-клітинними лімфопроліферативними захворюваннями (у тому числі у пацієнтів із ХЛЛ) середнє геометричне площі під кривою «концентрація-час» при досягненні рівноважного стану в розрахунку за добу (AUC 24h ) для акалабрутинібу та АСР-5862 становило 1679 нг × год/мл і 438 нг/мл, а максимальна концентрація акалабрутинібу в плазмі (C max ) – 4166 нг × год/мл і 446 нг/мл відповідно при прийомі препарату в рекомендованих дозах 100 мг двічі на добу.
Абсорбція
Час досягнення максимальної концентрації акалабрутинібу та АСР-5862 в плазмі (Т max ) становив 0,5–1,5 години і 1 годину відповідно. Абсолютна біодоступність лікарського засобу Калквенс становила 25 %.
Вплив їжі на акалабрутиніб
У здорових осіб прийом одноразової дози 75 мг акалабрутинібу з їжею з високим вмістом жирів та калорій (приблизно 918 ккал, 59 г вуглеводів, 59 г жирів та 39 г білків) не впливав на середнє значення AUC у порівнянні з прийомом препарату натще. При цьому С max зменшилася на 69 %, а Т max збільшився на 1–2 години.
Распределение
Оборотне зв'язування з білками плазми людини становило 97,5 % для акалабрутинібу та 98,6 % для АСР-5862. Середнє співвідношення концентрацій у крові та плазмі in vitro становило 0,8 для акалабрутинібу та 0,7 для АСР-5862. Середній об'єм розподілу акалабрутинібу в рівноважному стані (V ss ) становив приблизно 34 л.
Біотрансформація/метаболізм
In vitro акалабрутиніб переважно метаболізується за участю ферментів CYP3A та меншою мірою – шляхом кон'югації з глутатіоном і гідролізу амідів. АСР-5862 є основним метаболітом у плазмі крові, який в подальшому метаболізується переважно за рахунок CYP3A-опосередкованого окиснення і середнє геометричне експозиції (AUC) якого приблизно в 2–3 рази більше, ніж акалабрутинібу. АСР-5862 приблизно на 50 % менш ефективно пригнічує ТКБ, ніж акалабрутиніб.
Результати досліджень in vitro свідчать про те, що акалабрутиніб не інгібує CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 або UGT2B7 у клінічно значущих концентраціях. Його вплив на кліренс субстратів цих CYP є малоймовірним.
Результати досліджень in vitro свідчать про те, що ACP-5862 не інгібує CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 або UGT2B7 у клінічно значущих концентраціях. Його вплив на кліренс субстратів цих CYP є малоймовірним.
Взаємодія з транспортними білками
Результати досліджень in vitro свідчать про те, що акалабрутиніб і ACP-5862 є субстратами P-gp і BCRP. Однак малоймовірно, що супутнє застосування з інгібіторами BCRP призведе до клінічно значущих взаємодій з іншими лікарськими засобами. Супутнє застосування з інгібітором OATP1B1/1B3 (600 мг рифампіцину, одноразова доза) призводило до збільшення C max і AUC акалабрутинібу в 1,2 і 1,4 раза (N = 24, здорові добровольці) відповідно, що не є клінічно значущим.
Акалабрутиніб і ACP-5862 не інгібують P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 та MATE2-K у клінічно значущих концентраціях. У клінічно значущих концентраціях акалабрутиніб може інгібувати BCRP у кишечнику, тоді як ACP-5862 може інгібувати MATE1 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Акалабрутиніб не інгібує MATE1, а ACP-5862 не інгібує BCRP у клінічно значущих концентраціях.
Размножение
Після одноразового перорального прийому акалабрутинібу в дозі 100 мг період його напіввиведення (t 1/2 ) становив 1–2 години. t 1/2 активного метаболіту ACP-5862 становив приблизно 7 годин.
Середній уявний пероральний кліренс (CL/F) у пацієнтів із B-клітинними лімфопроліферативними захворюваннями становив 134 л/год і 22 л/год для акалабрутинібу та АСР-5862 відповідно.
Після одноразового прийому здоровими добровольцями 100 мг акалабрутинібу, міченого радіоактивним ізотопом 14 С, 84 % прийнятої дози виводилося з фекаліями, 12 % – з сечею; менше 2 % виводилося в незміненому вигляді.
Особливі категорії пацієнтів
За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, вік (від 18 років), стать, раса (європеоїдна раса, афроамериканці) і маса тіла пацієнта не мали клінічно значущого впливу на фармакокінетику акалабрутинібу та його активного метаболіту АСР-5862.
Пацієнти дитячого віку
Фармакокінетичні дослідження лікарського засобу Калквенс за участю пацієнтів віком до 18 років не проводилися.
Пацієнти з нирковою недостатністю
Акалабрутиніб виводиться з сечею у мінімальному об'ємі. Дослідження фармакокінетики за участю пацієнтів із нирковою недостатністю не проводилися.
За даними популяційного фармакокінетичного аналізу не було виявлено клінічно значущих відмінностей щодо фармакокінетики між 408 пацієнтами з легкою нирковою недостатністю ( розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) від 60 до 89 мл/хв/1,73 м 2 ), 109 пацієнтами з помірною нирковою недостатністю (рШКФ від 30 до 59 мл/хв/1,73 м 2 ) та 192 пацієнтами з нормальною функцією нирок (рШКФ більше або дорівнює 90 мл/хв/1,73 м 2 ). Фармакокінетика акалабрутинібу не вивчалась у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (рШКФ <29 мл/хв/1,73 м 2 ) та пацієнтів з нирковою недостатністю, які потребували проведення діалізу. У клінічні дослідження не включалися пацієнти з рівнем креатиніну, у 2,5 раза більшим за встановлену верхню межу норми (ВМН) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Пацієнти з печінковою недостатністю
Акалабрутиніб метаболізується у печінці. У спеціальних дослідженнях фармакокінетики акалабрутинібу у пацієнтів з легкою (n = 6, клас А за класифікацією Чайлда – П'ю), помірною (n = 6, клас В за класифікацією Чайлда – П'ю) та тяжкою (n = 8, клас С за класифікацією Чайлда – П'ю) печінковою недостатністю було відзначено збільшення AUC відповідно у 1,9, 1,5 і 5,3 раза порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки (n = 6). Проте не було виявлено значущих змін з точки зору виведення препарату у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю, тому її вплив, ймовірно, був недооцінений у цьому дослідженні. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу не було виявлено клінічно значущих відмінностей між пацієнтами з легкою (n = 79) або помірною печінковою недостатністю (n = 6) (з концентрацією білірубіну, в 1,5–3 рази більшою за верхню межу норми [ВМН] при будь-якій активності аспартатамінотрансферази (ACT)) та пацієнтами з нормальною функцією печінки (n = 613) (з концентрацією загального білірубіну та активністю ACT в межах ВМН) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Клінічні характеристики.
Индикация.
Калквенс показаний як монотерапія для лікування дорослих пацієнтів із хронічним лімфоцитарним лейкозом (ХЛЛ), які отримали принаймні один курс терапії.
Противопоказание.
Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин, зазначених у розділі «Склад».
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Акалабрутиніб і його активний метаболіт переважно метаболізуються ферментом 3A4 цитохрому P450 (CYP3A4), і обидві речовини є субстратами P-глікопротеїну (P-gp) та білка резистентності раку молочної залози (BCRP).
Діючі речовини, які можуть призводити до підвищення концентрації акалабрутинібу в плазмі крові
Інгібітори CYP3A/P-gp
Супутнє застосування акалабрутинібу із сильним інгібітором CYP3A/P-gp (200 мг ітраконазолу один раз на добу протягом 5 днів) у здорових добровольців (n = 17) призводило до збільшення C max акалабрутинібу в 3,9 раза, а AUC – в 5 разів.
Слід уникати супутнього застосування із сильними інгібіторами CYP3A/P-gp. Potribno toMчaSOWOWOWOWOWOWOWORSOUPIPINITITIRAPHOWOWORSKIMMOBOMOBOM ghabytoriw cyp3a/p-gp (napryklaad-ketoconaзolu, konivapanu, klarytromhyhina, handinaru, hyrapuririri, strehliri, strehli Пройко, vorikonaзolu) (ди. Полем
Діючі речовини, які можуть призводити до зниження концентрації акалабрутинібу в плазмі крові
Індуктори CYP3A
Супутнє застосування акалабрутинібу із сильним індуктором CYP3A (600 мг рифампіцину один раз на добу протягом 9 днів) у здорових добровольців (n = 24) призводило до зменшення C max акалабрутинібу на 68 %, а AUC – на 77 %.
Слід уникати супутнього застосування із сильними індукторами CYP3A (наприклад фенітоїном, рифампіцином, карбамазепіном). Слід уникати супутнього застосування звіробою, оскільки він може непередбачувано знизити концентрацію акалабрутинібу в плазмі крові.
Лікарські засоби, що знижують кислотність шлункового соку
Розчинність акалабрутинібу зменшується зі збільшенням pH. Супутнє застосування акалабрутинібу з антацидом (1 г кальцію карбонату) у здорових добровольців призводило до зменшення AUC акалабрутинібу на 53 %. Супутнє застосування з інгібітором протонної помпи (40 мг омепразолу протягом 5 днів) знижує AUC акалабрутинібу на 43 %.
У разі необхідності застосування лікарського засобу, що знижує кислотність шлункового соку, слід розглянути можливість призначення антацидного лікарського засобу (наприклад карбонату кальцію) або антагоніста Н 2 -рецепторів (наприклад ранітидину або фамотидину). При супутньому застосуванні з антацидними лікарськими засобами інтервал між прийомами лікарського засобу повинен становити не менше 2 годин (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Калквенс слід приймати за 2 години до або через 10 годин після застосування антагоністів Н 2 -рецепторів.
Роздільне застосування інгібіторів протонної помпи та лікарського засобу Калквенс може не усунути взаємодії між ними через тривалу дію інгібіторів протонної помпи, і тому слід уникати їхнього супутнього застосування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).
Діючі речовини, концентрація яких в плазмі крові може змінюватися через застосування лікарського засобу Калквенс
Субстрати CYP3A
На підставі даних досліджень in vitro не можна виключити, що акалабрутиніб інгібує CYP3A4 у кишечнику і може збільшувати експозицію субстратів CYP3A4, чутливих до метаболізму CYP3A, в кишечнику. Слід дотримуватися обережності при супутньому застосуванні акалабрутинібу з пероральними субстратами CYP3A4 з вузьким терапевтичним діапазоном (наприклад з циклоспорином, ерготаміном, пімозидом).
Вплив акалабрутинібу на субстрати CYP1A2
Дослідження in vitro свідчать про те, що акалабрутиніб індукує CYP1A2. Супутнє застосування акалабрутинібу із субстратами CYP1A2 (наприклад теофіліном, кофеїном) може знизити їхню експозицію.
Вплив акалабрутинібу та його активного метаболіту ACP-5862 на систему транспорту лікарського засобу
При супутньому застосуванні субстратів білка резистентності раку молочної залози (BCRP) (наприклад метотрексату) акалабрутиніб може збільшувати їхню експозицію через пригнічення цього білка в кишечнику (див. розділ «Фармакокінетика»). Щоб звести до мінімуму можливість взаємодії у шлунково-кишковому тракті, пероральні субстрати BCRP з вузьким терапевтичним діапазоном, такі як метотрексат, слід приймати принаймні за 6 годин до або після прийому акалабрутинібу.
АСР-5862 може збільшувати експозицію субстратів білка екструзії лікарських засобів та токсинів 1 (МАТЕ1) (наприклад метформіну) при їхньому супутньому застосуванні через пригнічення МАТЕ1 (див. розділ «Фармакокінетика»). У разі супутнього прийому лікарських засобів з MATE1-залежним розподілом (наприклад метформін), необхідне ретельне спостереження за станом пацієнта щодо виявлення змін переносимості внаслідок підвищення експозиції супутнього лікарського засобу на тлі прийому препарату Калквенс.
Особливості застосування.
Кровотечі
У пацієнтів із гемобластозами, які отримували лікарський засіб Калквенс як монотерапію і в комбінації з обінутузумабом, спостерігалися масивні кровотечі, в тому числі кровотечі з ураженням центральної нервової системи і шлунково-кишкові кровотечі, деякі з летальним наслідком. Ці кровотечі спостерігалися як у пацієнтів із тромбоцитопенією, так і без неї. Загалом кровотечі, включаючи утворення синців і петехії, були менш тяжкими (див. розділ «Побічні реакції»).
Механізм розвитку кровотеч до кінця не вивчений.
У пацієнтів, які приймають антитромботичні лікарські засоби, може бути підвищений ризик розвитку кровотеч. У разі необхідності одночасного застосування акалабрутинібу та антитромботичних препаратів, це слід робити з обережністю, а пацієнти повинні перебувати під пильним медичним наглядом для виявлення ознак кровотеч. Варфарин або інші антагоністи вітаміну К не слід приймати одночасно з лікарським засобом Калквенс.
Слід враховувати користь та ризики тимчасового припинення прийому лікарського засобу Калквенс на період щонайменше 3 днів до та після хірургічного втручання.
Інфекції
У пацієнтів із гемобластозами, які отримували лікарський засіб Калквенс як монотерапію і в комбінації з обінутузумабом, спостерігалися інфекції (бактеріальні, вірусні або грибкові) тяжкого ступеня, включаючи летальні. Ці інфекції переважно виникали при відсутності нейтропенії 3 або 4 ступеня тяжкості, при цьому нейтропенічна інфекція спостерігалася у 1,9 % пацієнтів. Спостерігалися випадки інфекцій, спричинених реактивацією вірусу гепатиту В (ВГВ), оперізуючого герпесу, аспергільозом, а також випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) (див. розділ «Побічні реакції»).
Реактивація вірусів
У пацієнтів, які отримували Калквенс, спостерігалися випадки реактивації вірусу гепатиту B. До початку застосування лікарського засобу Калквенс необхідно встановити статус вірусу гепатиту B (ВГВ). Пацієнтам із позитивними результатами серологічних досліджень на вірус гепатиту В перед початком лікування слід проконсультуватися з гепатологами. Стан таких пацієнтів слід контролювати і лікувати згідно з місцевими медичними стандартами для профілактики реактивації вірусу гепатиту В.
У пацієнтів, які отримували Калквенс на тлі попередньої або супутньої імуносупресивної терапії, спостерігалися випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ), деякі з летальним наслідком. Лікарям слід враховувати ризик розвитку ПМЛ при диференціальній діагностиці пацієнтів з новими неврологічними, когнітивними або поведінковими ознаками чи симптомами або на тлі їх погіршення. У разі підозри на розвиток ПМЛ слід провести відповідні діагностичні обстеження і призупинити терапію лікарським засобом Калквенс доти, доки наявність ПМЛ не буде виключена. При наявності будь-яких сумнівів слід розглянути можливість направлення до невролога і проведення відповідних діагностичних обстежень на ПМЛ, включаючи МРТ, бажано з контрастуванням, аналіз спинномозкової рідини (СМР) на ДНК JC-вірусу (поліомавірус) і повторні неврологічні обстеження.
Для пацієнтів з підвищеним відносно норми ризиком виникнення опортуністичних інфекцій слід розглянути можливість проведення профілактичних заходів. Стан пацієнтів слід контролювати щодо появи ознак і симптомів інфекції та проводити необхідну терапію відповідно до прийнятої практики.
Цитопенія
У пацієнтів із гемобластозами, які отримували лікарський засіб Калквенс як монотерапію і в комбінації з обінутузумабом, спостерігалися випадки цитопенії 3 або 4 ступеня тяжкості, включаючи нейтропенію, анемію і тромбоцитопенію, зумовлені лікуванням. Необхідно проводити розгорнуті аналізи крові відповідно до медичних показань (див. розділ «Побічні реакції»).
Другі первинні злоякісні новоутворення
У пацієнтів із гемобластозами, які отримували лікарський засіб Калквенс як монотерапію і в комбінації з обінутузумабом, спостерігалися другі первинні злоякісні новоутворення, включаючи шкірні та не пов'язані зі шкірою злоякісні новоутворення. Часто спостерігалися випадки розвитку раку шкіри. Слід спостерігати за станом пацієнтів з метою виявлення появи симптомів розвитку раку шкіри. Необхідно рекомендувати пацієнтам уникати тривалого перебування на сонці (див. розділ «Побічні реакції»).
Фібриляція передсердь
У пацієнтів із гемобластозами, які отримували лікарський засіб Калквенс як монотерапію і в комбінації з обінутузумабом, спостерігалася фібриляція/мерехтіння передсердь. Стан пацієнтів слід контролювати з метою виявлення появи симптомів фібриляції/мерехтіння передсердь (наприклад, пальпітація, запаморочення, непритомність, біль у грудній клітці, задишка) і проводити електрокардіографію відповідно до медичних показань (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Спосіб застосування та дози»). У пацієнтів, у яких на тлі терапії лікарським засобом Калквенс розвивається фібриляція передсердь, слід провести ретельну оцінку ризику розвитку тромбоемболічної хвороби. Для пацієнтів з високим ризиком розвитку тромбоемболічної хвороби слід розглянути проведення ретельно контрольованої терапії антикоагулянтами і альтернативні лікарському засобу Калквенс варіанти терапії.
Інші лікарські засоби
Супутнє застосування сильних або помірних інгібіторів CYP3A з лікарським засобом Калквенс призводить до збільшення експозиції акалабрутинібу в плазмі крові та, відповідно, підвищує ризик токсичності. І навпаки, супутнє застосування індукторів CYP3A призводить до зменшення експозиції лікарського засобу Калквенс в плазмі крові, тому існує ризик недостатньої ефективності лікування. Слід уникати супутнього застосування із сильними інгібіторами CYP3A. Потрібно тимчасово припинити терапію лікарським засобом Калквенс, якщо передбачається короткочасне застосування таких інгібіторів (наприклад протиінфекційних препаратів впродовж не більше семи днів). За станом пацієнтів, які приймають помірний інгібітор CYP3A, слід уважно спостерігати з метою виявлення ознак токсичності (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід уникати супутнього застосування із сильними індукторами CYP3A4 через ризик недостатньої ефективності лікування.
Калквенс містить натрій
В 1 дозі цього лікарського засобу міститься менше 1 ммоль натрію (23 мг), тобто його можна вважати таким, що не містить натрію.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Застосування жінками репродуктивного віку
Жінкам репродуктивного віку рекомендується уникати вагітності під час терапії лікарським засобом Калквенс.
Застосування у період вагітності
Дані щодо застосування акалабрутинібу вагітними жінками відсутні або обмежені. Результати досліджень на тваринах свідчать про те, що експозиція акалабрутинібу під час вагітності може становити небезпеку для плода. У щурів спостерігалася дистоція (важкі або тривалі пологи), а введення вагітним кролям призводило до сповільнення росту плода.
Калквенс не слід застосовувати під час вагітності, за винятком випадків, коли клінічний стан жінки вимагає лікування саме акалабрутинібом.
Застосування у період годування груддю
Невідомо, чи потрапляє акалабрутиніб у грудне молоко людини. Дані щодо впливу акалабрутинібу на дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні, або на вироблення грудного молока відсутні. Акалабрутиніб та його активний метаболіт були виявлені у грудному молоці щурів. Не можна виключити ризик для дитини, яка перебуває на грудному вигодовуванні. Жінкам рекомендується уникати годування груддю на період прийому лікарського засобу Калквенс і протягом 2 днів після отримання останньої дози.
Вплив на репродуктивну функцію
Дані щодо впливу лікарського засобу Калквенс на репродуктивну функцію людини відсутні. Результати доклінічного дослідження акалабрутинібу на самцях і самицях щурів не показали негативного впливу на їхню репродуктивну функцію.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Лікарський засіб Калквенс не впливає або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами. Однак під час терапії акалабрутинібом можуть виникати стомлюваність та запаморочення, і при наявності цих симптомів пацієнти повинні бути обережними під час керування транспортними засобами або роботи з іншими механізмами.
Метод администрирования и доз.
Цей лікарський засіб повинен призначати лікар, який має досвід застосування протипухлинних препаратів. Застосовувати лише під наглядом лікаря.
Дози
Рекомендована доза становить 100 мг акалабрутинібу двічі на добу (що відповідає загальній добовій дозі 200 мг). Видеть інформацію про дозування в інструкції для медичного застосування обінутузумабу.
Інтервал між дозами повинен становити приблизно 12 годин.
Терапію лікарським засобом Калквенс необхідно продовжувати до прогресування захворювання або виникнення неприйнятного токсичного ефекту.
Корекція дози
Побічні реакції
Рекомендації з корекції дози лікарського засобу Калквенс при побічних реакціях 3 ступеня тяжкості та вище наведено в таблиці 8.
Таблиця 8
Рекомендації з корекції дози у разі виникнення побічних реакцій*
Побічна реакція | Кількість виникнення побічної реакції | Корекція дози (Початкова доза = 100 мг приблизно кожні 12 годин) |
Тромбоцитопенія 3 ступеня тяжкості з кровотечею Тромбоцитопенія 4 ступеня тяжкості або Нейтропенія 4 ступеня тяжкості тривалістю більше 7 днів Негематологічна токсичність 3 ступеня тяжкості та вище | Вперше або вдруге | Тимчасово припиніть терапію лікарським засобом Калквенс Після зменшення токсичного ефекту до 1 ступеня тяжкості або вихідного рівня терапію лікарським засобом Калквенс можна продовжити в дозі 100 мг кожні 12 годин |
В третий раз | Тимчасово припиніть терапію лікарським засобом Калквенс Після зменшення токсичного ефекту до 1 ступеня тяжкості або вихідного рівня терапію лікарським засобом Калквенс можна продовжити зі зменшенням дози до 100 мг один раз на добу | |
Вчетверте | Повністю припиніть терапію лікарським засобом Калквенс |
* Класифікація побічних реакцій згідно з версією 4.03 Загальних термінологічних критеріїв побічних реакцій Національного інституту раку США (NCI CTCAE).
Взаємодії
Рекомендації щодо застосування лікарського засобу Калквенс з інгібіторами або індукторами CYP3A або лікарськими засобами, що знижують кислотність шлункового соку, наведено у таблиці 9 (див. також розділ інструкції «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Таблиця 9
Застосування з інгібіторами або індукторами CYP3A та лікарськими засобами, що знижують кислотність шлункового соку
Супутній лікарський засіб | Рекомендації щодо застосування лікарського засобу Калквенс | |
Інгібітори CYP3A | Сильний інгібітор CYP3A | Уникайте супутнього застосування. Тимчасово припиніть терапію лікарським засобом Калквенс, якщо передбачається короткочасне застосування таких лікарських засобів (наприклад протиінфекційних, впродовж не більше семи днів). |
Помірний інгібітор CYP3A | Корекція дози не потрібна. Контролюйте стан пацієнтів з метою виявлення побічних реакцій у разі прийому помірних інгібіторів CYP3A. | |
Слабкий інгібітор CYP3A | Корекція дози не потрібна. | |
Індуктори CYP3A | Сильний індуктор CYP3A | Уникайте супутнього застосування. |
Лікарські засоби, що знижують кислотність шлункового соку | Інгібітори протонної помпи | Уникайте супутнього застосування. |
Антагоністи Н 2 -гістамінових рецепторів | Приймайте лікарський засіб Калквенс за 2 години до або через 10 годин після застосування антагоніста Н 2 -гістамінових рецепторів. | |
Антацидні лікарські засоби | Інтервал між прийомом цих лікарських засобів повинен становити не менше 2 годин. | |
Пропуск прийому дози лікарського засобу
Якщо пацієнт пропустив прийом лікарського засобу Калквенс і з моменту планового прийому минуло більш ніж 3 години, наступну дозу лікарського засобу слід прийняти в наступний звичайний запланований час. Не слід приймати додаткову дозу лікарського засобу для компенсації пропущеної дози.
Особливі категорії пацієнтів
Пацієнти літнього віку
Пацієнтам літнього віку (≥ 65 років) не потрібна корекція дози (див. розділ «Фармакокінетика»).
Пацієнти з нирковою недостатністю
Спеціальні дослідження застосування лікарського засобу пацієнтам з нирковою недостатністю не проводилися. У клінічних дослідженнях лікарського засобу Калквенс брали участь пацієнти з легкою або помірною нирковою недостатністю. Пацієнтам з легкою або помірною нирковою недостатністю (з кліренсом креатиніну більше 30 мл/хв) не потрібна корекція дози. Необхідно підтримувати належну гідратацію і періодично контролювати рівень креатиніну в сироватці крові. Калквенс слід призначати пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (з кліренсом креатиніну менше 30 мл/хв), тільки якщо потенційна користь є більшою за ризик. Такі пацієнти потребують ретельного спостереження з метою виявлення ознак токсичності. Відсутні дані стосовно пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю або пацієнтів, які перебували на діалізі (див. розділ «Фармакокінетика»).
Пацієнти з печінковою недостатністю
Пацієнтам з легкою або помірною печінковою недостатністю (клас А або В за класифікацією Чайлда – П'ю або при концентрації загального білірубіну, в 1,5–3 рази вищій за верхню межу норми [ВМН], при будь-якій активності аспартатамінотрансферази [ACT]) не потрібна корекція дози. Проте пацієнти з помірною печінковою недостатністю потребують ретельного спостереження з метою виявлення ознак токсичності. Не рекомендується застосовувати лікарський засіб Калквенс пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Чайлда – П'ю або при концентрації загального білірубіну, втричі більшій за верхню межу норми, при будь-якій активності ACT) (див. розділ «Фармакокінетика»).
Пацієнти з серцевими захворюваннями тяжкого ступеня
У клінічні дослідження лікарського засобу Калквенс не включали пацієнтів із серцевими захворюваннями тяжкого ступеня.
Метод применения
Лікарський засіб Калквенс призначений для перорального застосування. Капсули слід ковтати цілими, запиваючи водою, приблизно в один і той же час доби і незалежно від прийому їжі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Капсули не слід розжовувати, розчиняти у рідині або розкривати, оскільки це може вплинути на абсорбцію лікарського засобу.
Дети.
Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Калквенс дітям (віком до 18 років) не встановлені. Данные отсутствуют.
Передозування.
Симптоми і специфічне лікування передозування акалабрутинібом не визначені. У разі передозування пацієнти повинні перебувати під пильним медичним наглядом для виявлення можливих ознак або симптомів побічних реакцій і у разі потреби отримувати симптоматичне лікування.
Побічні реакції.
▼Лікарський засіб знаходиться під додатковим моніторингом. Це дасть змогу швидко отримувати нову інформацію щодо безпеки. Спеціалістів у галузі охорони здоров'я просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.
Резюме профілю безпеки
Найбільш частими (≥ 20 %) побічними реакціями будь-якого ступеня, про які повідомлялося у 1040 пацієнтів, які отримували лікарський засіб Калквенс як монотерапію, були інфекція (66,7 %), головний біль (37,8 %), діарея (36,7 %), утворення синців (34,1 %), м'язово-скелетний біль (33,1 %), нудота (21,7 %), втомлюваність (21,3 %), кашель (21 %) і висип (20,3 %). Найбільш частими (≥ 5 %) побічними реакціями 3 ступеня тяжкості та вище були інфекція (17,6 %), лейкопенія (14,3 %), нейтропенія (14,2 %) та анемія (7,8 %).
Найбільш частими ( ≥ 20 %) побічними реакціями будь-якого ступеня, про які повідомлялося у 223 пацієнтів, які отримували Калквенс у складі комбінованої терапії, були інфекція (74 %), м'язово-скелетний біль (44,8 %), діарея (43,9 %), головний біль (43 %), лейкопенія (31,8 %), нейтропенія (31,8 %), кашель (30,5 %), втомлюваність (30,5 %), артралгія (26,9 %), нудота (26,9 %), запаморочення (23,8 %) і запор (20,2 %). Найбільш частими (≥ 5 %) побічними реакціями 3 ступеня тяжкості та вище були лейкопенія (30 %), нейтропенія (30 %), інфекція (21,5 %), тромбоцитопенія (9 %) та анемія (5,8 %).
Зведена таблиця побічних реакцій
Нижче наведено перелік побічних реакцій, про які повідомлялось у ході клінічних досліджень, проведених за участю пацієнтів, які отримували Калквенс для лікування гемобластозів. Середня тривалість лікування лікарським засобом Калквенс у наборі об'єднаних даних становила 26,2 місяця.
Побічні реакції наведено за класами систем органів з використанням термінів Медичного словника з питань регуляторної діяльності (MedDRA). У межах кожного класу систем органів побічні реакції зазначено у порядку зменшення частоти. Категорії частоти побічних реакцій представлено таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не можна встановити на підставі наявних даних). У межах кожної категорії частоти побічні реакції представлено в порядку зменшення серйозності.
Таблиця 10
Побічні реакції* у пацієнтів із гемобластозами, які отримували монотерапію акалабрутинібом (n = 1040)
Клас органів та систем за MedDRA | Термін за MedDRA | Загальна частота виникнення побічних реакцій (усіх ступенів за CTCAE) | Частота виникнення побічних реакцій 3 ступеня тяжкості та вище за CTCAE † |
Інфекційні та паразитарні захворювання | Інфекція верхніх дихальних шляхів | Дуже часто (22 %) | 0,8 % |
Синусит | Дуже часто (10,7 %) | 0,3 % | |
Пневмония | Часто (8,7 %) | 5,1 % | |
Інфекція сечовивідних шляхів | Часто (8,5 %) | 1,5 % | |
Назофарингіт | Часто (7,4 %) | 0 % | |
Бронхит | Часто (7,6 %) | 0,3 % | |
Герпесвірусні інфекції † | Часто (5,9 %) | 0,7 % | |
Аспергільоз † | Нечасто (0,5 %) | 0,4 % | |
Реактивація гепатиту В | Нечасто (0,1 %) | 0,1 % | |
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення | Друге первинне злоякісне новоутворення† Немеланомний рак шкіри† Друге первинне злоякісне новоутворення (крім немеланомного раку шкіри)† | Дуже часто (12,2 %) Часто (6,6 %) Часто (6,5 %) | 4,1 % 0,5 % 3,8 % |
З боку крові та лімфатичної системи | Нейтропенія † | Дуже часто (15,7 %) | 14,2 % |
Анемія † | Дуже часто (13,8 %) | 7,8 % | |
Тромбоцитопенія † | Часто (8,9 %) | 4,8 % | |
Лімфоцитоз | Нечасто (0,3 %) | 0,2 % | |
З боку обміну речовин та харчування | Синдром лізису пухлини ± | Нечасто (0,5 %) | 0,4 % |
З боку нервової системи | Головная боль | Дуже часто (37,8 %) | 1,1 % |
Головокружение | Дуже часто (13,4 %) | 0,2 % | |
Розлади серцевої діяльності | Фібриляція/ мерехтіння передсердь † | Часто (4,4 %) | 1,3 % |
З боку судинної системи | Утворення синців† Забої Петехії Екхімози | Дуже часто (34,1 %) Дуже часто (21,7 %) Дуже часто (10,7 %) Часто (6,3 %) | 0 % 0 % 0 % 0 % |
Кровотеча/гематома† Шлунково-кишкова кровотеча Внутрішньочерепний крововилив | Дуже часто (12,6 %) Часто (2,3 %) Часто (1 %) | 1,8 % 0,6 % 0,5 % | |
Носовое кровотечение | Часто (7 %) | 0,3 % | |
З боку шлунково-кишкового тракту | Диарея | Дуже часто (36,7 %) | 2,6 % |
Тошнота | Дуже часто (21,7 %) | 1,2 % | |
Запор | Дуже часто (14,5 %) | 0,1 % | |
Блювання | Дуже часто (13,3 %) | 0,9 % | |
Боль в животе † | Дуже часто (12,5 %) | 1 % | |
З боку шкіри та підшкірної клітковини | Висип † | Дуже часто (20,3 %) | 0,6 % |
З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини | М'язово-скелетний біль † | Дуже часто (33,1 %) | 1,5 % |
Артралгія | Дуже часто (19,1 %) | 0,7 % | |
Загальні розлади та реакції в місці введення | Втомлюваність | Дуже часто (21,3 %) | 1,7 % |
Астения | Часто (5,3 %) | 0,8 % | |
Відхилення від норми ¶ (виявлені за результатами аналізів) | Зниження рівня гемоглобіну § | Дуже часто (42,6 %) | 10,1 % |
Зниження абсолютної кількості нейтрофілів § | Дуже часто (41,8 %) | 20,7 % | |
Зниження кількості тромбоцитів § | Дуже часто (31,1 %) | 6,9 % |
* За класифікацією побічних реакцій згідно з версією 4.03 Загальних термінологічних критеріїв побічних реакцій Національного інституту раку США (NCI CTCAE).
† Включає багато термінів, що позначають побічні реакції на лікарські засоби.
± У групі акалабрутинібу в дослідженні ASCEND був зареєстрований один випадок розвитку синдрому лізису пухлини, зумовленого прийомом лікарського засобу.
§ Представляє частоту відхилень лабораторних показників, а не частоту зареєстрованих побічних реакцій.
¶ Представлені як ступені відхилення від норми згідно з CTCAE.
Таблиця 11
Побічні реакції* у пацієнтів із гемобластозами, які отримували комбіновану терапію акалабрутинібом (n = 223)
Клас органів та систем за MedDRA | Термін за MedDRA | Загальна частота виникнення побічних реакцій (усіх ступенів за CTCAE) | Частота виникнення побічних реакцій 3 ступеня тяжкості та вище за CTCAE † |
Інфекційні та паразитарні захворювання | Інфекція верхніх дихальних шляхів | Дуже часто (31,4 %) | 1,8 % |
Синусит | Дуже часто (15,2 %) | 0,4 % | |
Назофарингіт | Дуже часто (13,5 %) | 0,4 % | |
Інфекція сечовивідних шляхів | Дуже часто (13 %) | 0,9 % | |
Пневмония | Дуже часто (10,8 %) | 5,4 % | |
Бронхит | Часто (9,9 %) | 0 % | |
Герпесвірусні інфекції † | Часто (6,7 %) | 1,3 % | |
Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія | Нечасто (0,4 %) | 0,4 % | |
Реактивація гепатиту В | Нечасто (0,9 %) | 0,1 % | |
Аспергільоз † | Дуже рідко (< 0 %) | 0 % | |
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення | Друге первинне злоякісне новоутворення† Немеланомний рак шкіри† Друге первинне злоякісне новоутворення (крім немеланомного раку шкіри)† | Дуже часто (13 %) Часто (7,6 %) Часто (6,3 %) | 4,0 % 0,4 % 3,6 % |
З боку крові та лімфатичної системи | Нейтропенія † | Дуже часто (31,8 %) | 30 % |
Тромбоцитопенія † | Дуже часто (13,9 %) | 9 % | |
Анемія † | Дуже часто (11,7 %) | 5,8 % | |
Лімфоцитоз | Нечасто (0,4 %) | 0,4 % | |
З боку обміну речовин та харчування | Синдром лізису пухлини ± | Нечасто (1,8 %) | 1,3 % |
З боку нервової системи | Головная боль | Дуже часто (43 %) | 0,9 % |
Головокружение | Дуже часто (23,8 %) | 0 % | |
Розлади серцевої діяльності | Фібриляція/мерехтіння передсердь † | Часто (3,1 %) | 0,9 % |
З боку судинної системи | Утворення синців† Забої Петехії Екхімози | Дуже часто (38,6 %) Дуже часто (27,4 %) Дуже часто (11,2 %) Часто (3,1 %) | 0 % 0 % 0 % 0 % |
Кровотеча/гематома† Шлунково-кишкова кровотеча Внутрішньочерепний крововилив | Дуже часто (17,5 %) Часто (3,6 %) Нечасто (0,9 %) | 1,3 % 0,9 % 0 % | |
Носовое кровотечение | Часто (8,5 %) | 0 % | |
З боку шлунково-кишкового тракту | Диарея | Дуже часто (43,9 %) | 4,5 % |
Тошнота | Дуже часто (26,9 %) | 0 % | |
Запор | Дуже часто (20,2 %) | 0 % | |
Блювання | Дуже часто (19,3 %) | 0,9 % | |
Боль в животе † | Дуже часто (14,8 %) | 1,3 % | |
З боку шкіри та підшкірної клітковини | Висип † | Дуже часто (30,9 %) | 1,8 % |
З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини | М'язово-скелетний біль † | Дуже часто (44,8 %) | 2,2 % |
Артралгія | Дуже часто (26,9 %) | 1,3 % | |
Загальні розлади | Втомлюваність | Дуже часто (30,5 %) | 1,8 % |
Астения | Часто (7,6 %) | 0,4 % | |
Відхилення від норми ¶ (виявлені за результатами аналізів) | Зниження абсолютної кількості нейтрофілів § | Дуже часто (57,4 %) | 35 % |
Зниження кількості тромбоцитів § | Дуже часто (46,2 %) | 10,8 % | |
Зниження рівня гемоглобіну § | Дуже часто (43,9 %) | 9 % |
* За класифікацією побічних реакцій згідно з версією 4.03 Загальних термінологічних критеріїв побічних явищ Національного інституту раку США (NCI CTCAE).
† Включає багато термінів, що позначають побічні реакції на лікарські засоби.
± У групі акалабрутинібу в дослідженні ASCEND був зареєстрований один випадок розвитку синдрому лізису пухлини, зумовленого прийомом лікарського засобу.
§ Представляє частоту відхилень лабораторних показників, а не частоту зареєстрованих побічних реакцій.
¶ Представлені як ступені відхилення від норми згідно з CTCAE.
Опис деяких побічних реакцій
Зниження дози або припинення терапії внаслідок розвитку побічних реакцій
Із 1040 пацієнтів, які отримували Калквенс як монотерапію, 9,3 % припинили терапію внаслідок розвитку побічних реакцій. Основні побічні реакції включали пневмонію, тромбоцитопенію та діарею. 4,2 % пацієнтів потребували зменшення дози лікарського засобу у зв'язку з розвитком побічних реакцій. Основні побічні реакції включали реактивацію вірусу гепатиту В, сепсис та діарею.
Із 223 пацієнтів, які отримували Калквенс у складі комбінованої терапії, 10,8 % припинили терапію внаслідок розвитку побічних реакцій. Основні побічні реакції включали пневмонію, тромбоцитопенію та діарею. 6,7 % пацієнтів потребували зменшення дози препарату у зв'язку з розвитком побічних реакцій. Основні побічні реакції включали нейтропенію, діарею та блювання.
Пацієнти літнього віку
Із 1040 учасників клінічних досліджень застосування лікарського засобу Калквенс як монотерапії 41 % становили пацієнти віком ˃ 65 років та ˂ 75 років, а 22 % – віком понад 75 років. Клінічно значущих відмінностей з точки зору безпеки або ефективності терапії між пацієнтами віком понад 65 років та молодшими пацієнтами виявлено не було.
Із 223 учасників клінічних досліджень застосування лікарського засобу Калквенс у комбінації з обінутузумабом 47 % становили пацієнти віком ˃ 65 років та ˂ 75 років, а 26 % – віком понад 75 років. Клінічно значущих відмінностей з точки зору безпеки або ефективності терапії між пацієнтами віком ≥ 65 років та молодшими пацієнтами виявлено не було.
Повідомлення про побічні реакції
Важливо повідомляти про підозрювані побічні реакції у післяреєстраційний період застосування лікарського засобу. Це дає змогу здійснювати безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Спеціалісти у галузі охорони здоров'я зобов'язані повідомляти про будь-які випадки підозрюваних побічних реакцій через національну систему звітності.
Дата окончания срока.
36 місяців.
Условия хранения.
Зберігати при температурі не вище 30 °C. Зберігати в недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 6 твердих капсул у блістері; по 10 блістерів у картонній коробці або по 8 твердих капсул у блістері; по 7 блістерів у картонній коробці.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Режиссер.
АстраЗенека АБ / AstraZeneca AB.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Гертуневеген, Содертал'є, 151 85, Швеція / Gartunavagen, Sodertalje, 151 85, Sweden
АКАЛАБРУТИНИБ
Нажмите на одно или несколько действующих веществ для поиска аналогов по составу.
Аналоги - препараты, имеющие то же международное непатентованое наименование.
В аптеке бывают лекарства-аналоги.
Мы поможем Вам ознакомится с информацией и подобрать лекарства, если препарат проходит перерегистрацию или снят с производства.
Дорогостоящий препарат иногда можно заменить более дешевым аналогом.
Для замены препарата на аналог обязательно проконсультируйтесь с врачем или провизором.
Можно найти, отсортировать препараты низких цен. Могут отличаться дозы действующих веществ.
Список отзывов пуст
Добавить отзыв
Казахстан, Грузия, Турция, Польша, Европа