Личный кабинет
ВОРИКОНАЗОЛ ВИСТА табл. п/о 200 мг №10
rx
Код товара: 439573
Производитель: Mistral Capital Management (Великобритания)
87 100,00 RUB
в наличии
Цена и наличие актуальны на: 19.05.2024
поиск медикаментов, лекарства, таблеток
- Внешний вид товара может отличаться от товара на сайте.
- Информация о производителе на сайте может отличаться от реальной.
- Информация предоставлена с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению.
- Самолечение может быть опасным для Вашего здоровья! Перед применением, проконсультируйтесь с врачом!
Инструкция
Для медицинского использования лекарственного средства
Voriconazole Виста
Voriconazole Vista.
Место хранения:
Активный ингредиент: вориконазол;
1 таблетка покрыта оболочкой пленки содержит 50 мг или 200 мг cariconazole;
Вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; пенто КАЛОВ 29-32; натрийный кроскаррелоз; Барлатинированный крахмал; стеарат магния; очищенная вода;
компонент покрытия: моногидрат лактозы; гипромелоза; диоксид титана (E 171); триацетин; Вода очищена.
Лекарственная форма . Таблетки покрыты пленкой оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
50 мг: круглые, диоксид, покрытые пленочной оболочкой таблетки белого или почти белого цвета с гравировкой «V9CN» на одной стороне и «50» на другой;
200 мг: овальные, диоксид, покрытый белой или белой таблетки оболочкой с гравировкой «V9CN» на одной стороне и «200», с другой стороны .
Фармакотерапевтическая группа. Антимикробные для системного применения. Производные триазола. Вориконазол. ATH код J02A C03.
Фармакологические свойства .
Фармакодинамика.
Механизм действия
Вориконазол является триазолом противогрибкового агента. Основной механизм действия cariconazole заключается в подавлении реакции деметилирования 14α-ланостерина, опосредованную грибковым цитохромом Р450, который является основным звеном эргостерола грибов. Кумуляция 14α-метил стеролы коррелируют с последующей потерей эргостерина грибковых мембран и может быть ответственна за противогрибковую активность cariconazole. Было показано , что cariconazole является более селективным по отношению к грибковым ферментам цитохром Р450 , чем ферментные системы цитохрома Р450 в различных млекопитающих.
Фармакокинетика / фармакодинамика
В ходе 10 терапевтических исследований средств массовой информации и максимальной концентрации в плазме крови, пациентов составил 2425 нг / мл (interconventive диапазон 1193-4380 нг / мл) и 3742 нг / мл (интер-эквивалентно объема 2027-6302 нг / мл), соответственно. Положительная связь между средним, максимальным или минимальной плазменной концентрацией cariconazole и эффективностью в ходе терапевтических исследований не была установлена , и не продемонстрирована в исследованиях по профилактике.
Фармакокинетические / фармакодинамических анализ клинических исследований показал положительную взаимосвязь между концентрацией в плазме cariconazole и отклонений в результатах функциональных проб печени и нарушений со стороны органов зрения. Доза корректировки в ходе исследований в области профилактики не были изучены.
Клиническая эффективность и безопасность
Вориконазол продемонстрировал в пробирке противогрибковой активностью в отношении широкого спектра видов Candida (включая флуконазол , устойчивых к C. krusei видов и C. glabrata штаммы , устойчивые и C. Albicans) и фунгицидной активностью против всех испытанных видов Aspergillus. Кроме того , вориконазол показывает в пробирке фунгицидной активности в отношении новых патогенных грибов, в том числе видов , такие как Scedosporium или Fusarium, чувствительность которого к существующим противогрибковым агентам ограниченно.
Клиническая эффективность (определяемая как частичный или полный ответ) вориконазол была продемонстрирована для различных видов Aspergillus, в том числе А. Flavus, А. fumigatus, A. terreus, A.niger , A. nidulans,, различные видов Candida, включая C. Albicans С.. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и C. tropicalis, ограниченное число штаммов вида С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii, различных типов, в том числе Scedosporium S. apiospermum, S. prolificans, и различные Fusarium.
Другие грибковые инфекции , против которых эффективны вориконазол (часто как частичная и полная реакция) включают в себя определенные инфекций , вызванных различными видами Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, различные типы Cladosporium, Coccidioides черви, Conidiobolus Coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, различные виды Penicillium SPP., в том числе P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, и различные типы Trichosporon, в том числе инфекций , вызванных T. beigelii.
В пробирке активность в отношении клинических штаммов наблюдаются для различных типов Acremonium, Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora, Histoplasma capsulatum, с ингибированием большинства штаммов происходило при концентрациях вориконазола 0,05-2 мг / мл.
Демонстрируется в пробирке активности против наркотиков Curvularia различных видов и различных видов Sporothrix, но клиническая значимость этой деятельности пока не ясно.
Пределы чувствительности
Перед началом терапии необходимо получить образцы грибковые культуры и проводить другие соответствующие лабораторные исследования (серологические, гистопатологическая) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов , которые являются причиной инфекции. Терапия может быть начата до хорошо известных результатов культуры и других лабораторных исследований становятся; Тем не менее, новые результаты этих исследований будут доступны, анти-инфекционная терапия должна быть скорректирована соответствующим образом .
Линии , которые часто причина инфекционных заболеваний у людей, в том числе C. Albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata и C. krusei, а также для всех этих видов минимальной ингибирующей концентрации (MIC) вориконазол составляет менее 1 мг / л.
Однако, в пробирке активность вориконазола в отношении различных видов Candida не то же самое. В частности, для С. glabrata MIK вориконазола для флуконазол-резистентных штаммов пропорционально выше , чем для штаммов , чувствительных к флуконазолу. Таким образом, мы должны приложить все усилия для выявления Candida на видовом уровне. Если результаты тестирования чувствительности возбудителей к противогрибковым препаратам доступны, МИК данные могут быть интерпретированы с использованием критериев для границ чувствительности , установленных Европейского комитет по проверке чувствительности возбудителей к антимикробным агентам (EUCast).
Пределы чувствительности Eucast
Виды Candida. | Предельное значение MIC (мг / л) | |
≤ s (чувствительные) | > R (устойчивые) | |
Candida Albicans 1 | 0,125. | 0,125. |
Candida tropicalis 1 | 0,125. | 0,125. |
Кандида parapsiloss 1 | 0,125. | 0,125. |
Кандида glabrata 2 | Доказательства не является достаточным | |
Кандида krusei 3 | Доказательства не является достаточным | |
Другое Кандида 4 | Доказательства не является достаточным | |
1 Штаммы со значениями MIC выше чувствительности (S) являются редкими или пока не сообщается. Идентификация любого из этих штаммов и тестирования его чувствительности к антимикробным агентам должна быть повторно решена, и в случае подтверждения полученного штамма, необходимо направить в справочной лабораторию. 2 В клинических исследованиях у пациентов с инфекциями , вызванными C. glabrata, реакция на вориконазол была на 21% ниже по сравнению с ответом на C. Albicans, С. parapsilosis и C. tropicalis. Они в пробирке показали небольшое увеличение C. glabrata сопротивления вориконазола. 3 В клинической реакции исследования вориконазола к инфекций , вызванных C. krusei, была аналогична реакции у C. Albicans, С. parapsilosis и C. tropicalis. Однако, как и для анализа EUCAST был доступен только для 9 случаев таких инфекций еще недостаточно данных клинических данных , чтобы установить пределы чувствительности для C. krusei. 4 EUCAST не установили определенные пределы чувствительности для вориконазола , которая не зависит от типа возбудителя. | ||
В рамках данного раздела, фактический результат лекарственного средства определяется как полный или частичный ответ.
Фармакокинетика.
Общие фармакокинетические характеристики
Фармакокинетика вориконазола исследовали у здоровых добровольцев, специальных групп и пациентов. В случае перорального введения препарата в дозах 200 мг или 300 мг два раза в день в течение 14 дней у пациентов с повышенным риском развития аспергиллеза ( в основном у больных со злокачественными новообразованиями лимфатических и кроветворных тканей), фармакокинетические характеристики , которые были исследованы , а именно, скорость и однородность поглощения, кумуляции и нелинейного характера фармакокинетики были аналогичны у здоровых добровольцев.
Фармакокинетика вориконазола является нелинейной из - за интенсивный метаболизм. При увеличении увеличения экспозиции выше , чем пропорционально. Предполагается , что с увеличением пероральные дозы 200 мг до 300 мг при введении два раза в день приводит к увеличению его воздействия (АУК т) в среднем в 2,5 раза.
Пероральная поддерживающая доза 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) достигает экспозицию , соответствующую 3 мг / кг при применении внутривенно. Пероральная поддерживающая доза 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) достигает экспозицию , соответствующую 4 мг / кг при применении внутривенно.
При применении загрузки дозы cariconazole внутривенно или перорального концентрации в плазме крови, близкого к равновесному, достигается в течение первых 24 часов терапии. Если режим нагрузочной дозы не используется, с многократным использованием cariconazole 2 раза в день, у большинства пациентов, его кумуляция с достижением равновесной концентрации в плазме крови происходит на 6 - й день.
Поглощение
Вориконазол быстро и почти полностью всасывается после перорального введения с достижением максимальной концентрации в плазме (С макс) через 1-2 часа после нанесения. Абсолютная биодоступность cariconazole после его перорального приема составляет 96%. Повторное использование вориконазола с высоким содержанием жиров пищи на уровне С макс и AUC τ снизилась на 34% и 24% соответственно. Изменение рН желудочного сока не влияет на поглощение cariconazole.
Распределение
Объем распределения cariconazole в равновесии оценивается в 4,6 л / кг, что указывает на его значительное распределение в ткани. Связывание вориконазола с белками плазмы крови оценивается в 58%.
Вориконазол был выявлен в количествах , которые могут быть обнаружены во всех образцах спинномозговой жидкости , взятых у 8 пациентов в рамках программы благотворительного исследования.
Метаболизм
Исследования , проведенные в пробирке, показали , что вориконазол метаболизируется изоферментов CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4 цитохрома Р450.
Вориконазол характеризуется высокой intersubcible вариабельности фармакокинетики.
Исследования , проведенные в естественных условиях показали , что CYP2C19 играет важную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент характеризуется генетическим полиморфизмом. Например, можно ожидать , что 15-20% пациентов расы монголоидной будет иметь медленный метаболизм этого препарата. Среди представителей европеоидной и негроидной рас, число медленного метаболизма составляет 3-5%. Исследования с участием здоровых добровольцев , Кавказа и Японии показали , что «медленный metabolizatoriv» вориконазол наркотиков экспозиции (AUC τ) в среднем в 4 раза выше , чем в группе сравнения - в гомозиготном «быстро metabolizatoriv» вориконазола. Гетерозиготный «быстрый метаболизм» из cariconazole имеет в среднее в 2 раза выше воздействия лекарственного средства , чем в группе сравнения - у гомозиготных «быстрых метаболизаторов».
Основной метаболит cariconazole является N-оксид, который составляет 72% от общего числа меченого радиоактивного изотопа метаболитов , которые циркулируют в плазме крови. Этот метаболит характеризуется минимальной противогрибковой активностью и не влияет на общую эффективность cariconazole.
Экскреция
Вориконазол выводится из организма путем метаболизма печени, менее 2% дозы применяется из мочи в неизмененном виде.
При использовании меченого радиоактивного изотопа cariconazole в моче, около 80% радиоактивности определяли после многократного внутривенного применения препарата и 83% - после многократного перорального введения. Большая часть (> 94%) радиоактивных веществ выводится из организма в течение первых 96 часов, как после перорального и после внутривенного применения препарата.
Окончательный период полураспада в cariconazole зависит от дозы и составляет примерно 6 ч после перорального введения в дозе 200 мг. В связи с нелинейной фармакокинетикой, конечный период полувыведения не используется для оценки кумуляции или ликвидации cariconazole.
Фармакокинетика по специальным группам пациентов
Секс
Изучение нескольких уровней препарата перорально C макс и AUC т у здоровых молодых женщин были соответственно 83% и 113% выше , чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). В этом же исследовании не было выявлено статистически значимых различий между уровнями C макс и AUC т у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (≥ 65 лет).
Клиническая программа не была скорректирована дозой в зависимости от пола. Профили безопасности и концентрации в плазме крови у женщин и мужчин были похожи. Таким образом, необходимо корректировать дозу препарата в зависимости от пола.
Пациенты летнего возраста
Изучение нескольких уровней препарата перорально С макс и АУК т у здоровых пожилых мужчин (≥ 65 лет) составил соответственно 61% и 86% выше , чем у здоровых молодых мужчин (18-45 лет). Не не наблюдалось статистически значимых различий в С макс и AUC т у здоровых пожилых женщин (≥ 65 лет) и здоровых молодых женщин (18-45 лет).
В терапевтических исследованиях, доза корректировки не осуществляется в зависимости от возраста. Наблюдалась взаимосвязь между концентрацией в плазме и возраста пациента. Профили cariconazole безопасности у молодых пациентов и пациентов пожилого возраста были похожи, поэтому необходимо корректировать дозу для пациентов летнего возраста.
Дети
В этой категории пациентов были более выраженные межпредметные изменчивости по сравнению со взрослыми.
Сравнение фармакокинетических параметров детей и взрослых показали , что ожидаемая общая экспозиция (AUC τ) у детей после введения нагрузочной дозы 9 мг / кг внутривенно был сопоставим с AUC т у взрослых после загрузки приложения дозе 6 мг / кг внутривенно. Ожидается , общее воздействие у детей после применения поддерживающих дозах 4 и 8 мг / кг два раза в день внутривенно был сопоставим с AUCT у взрослых после нанесения 3 и 4 мг / кг два раза в день внутривенно, соответственно. Ожидаемое общее воздействие у детей после применения поддержки дозы 9 мг / кг (максимум 350 мг) два раза в день было сравнимо с постоянной AUCT у взрослых после применения 200 мг два раза в день перорально. Выставка cariconazole после применения в дозе 8 мг / кг внутривенно в 2 раза выше , чем при использовании в дозе 9 мг / кг перорально.
Выше , чем для взрослых, поддерживающая дозу для внутривенного использования детей отражает большую способность устранять за счет большей массы печени по отношению к массе тела. Однако при пероральном введении биодоступность препарата у детей с мальабсорбцией и очень низкой массой тела для их возраста может быть ограничена. В таких случаях рекомендуется использовать вориконазол внутривенно.
Выставка cariconazole в большинстве подростков была сравнима с воздействием у взрослых с одной и той же схемой приема лекарственного средства . Тем не менее, в некоторых молодых подростков с низкой массой тела, был ниже обнажение cariconazole по сравнению с воздействием на взрослых. Существует вероятность того, что у таких больных, вориконазол метаболизируется с помощью более похожего на тех , у детей , чем у взрослых. На основе фармакокинетического анализа подростков в возрасте 12-14 с массой тела менее 50 кг должны получать дозы для детей.
Нарушение функции почек
В исследовании однократной пероральной дозы (200 мг) с участием пациентов с нормальной функцией печени и у пациентов с нарушением функции почек от легкой (клиренс креатинина 41-60 мг / мин) до тяжелой степени (клиренс креатинина <20 мл / мин) функции почек существенно не влияет на фармакокинетику cariconazole. Связывание с белками плазмы cariconazole у больных с различной степенью нарушения функции почек были сходными.
Нарушение функции печени
После однократного перорального приема 200 мг у пациентов с легкой или умеренной циррозом печени (класс А и В по шкале ребенок-Пью) AUC уровень т был 233% выше по сравнению с уровнями у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками крови.
В ходе клинического исследования лекарственного средства перорально несколько уровней AUC τ была сходной у пациентов с умеренным циррозом печени (класс B по шкале Child-Pugh), который используется поддерживающая доза 100 мг два раза в день, и у пациентов с нормальной функцией печени, который Прикладные 200 мг лекарственного средства два раза в день. Данные о фармакокинетике препарата у пациентов с тяжелым циррозом печени (класс C по шкале childâ-Пью) отсутствуют.
Клинические характеристики.
Индикация.
Профилактика инвазивных грибковых инфекций с трансплантацией аллогенного костного мозга у пациентов с высоким риском развития таких осложнений.
Voriconazole используется взрослыми и детьми для лечения:
- инвазивный аспергиллез;
- candidias, которые не сопровождаются нейтропенией;
- тяжелые инвазивные инфекции , вызванные Candida (включая C. krusei), устойчивы к флуконазолу;
- серьезные грибковые инфекции , вызываемые видами Fusarium и Scedosporium.
Пациенты с прогрессивными инфекций и инфекций, которые потенциально угрожает жизни, cariconazole-видение должно быть использовано в качестве стартовой терапии.
Противопоказание.
- повышенная чувствительность к активному ингредиенту или к любому вспомогательному веществу.
- сопутствующее использование субстратов CYP3A4, терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид или хинидин , потому что увеличение плазменной концентрации этих препаратов может привести к QT пролонгации s , а иногда - к развитию желудочковой типа тахикардии «пируэт» (трепетание-пуанты) (см. раздел «взаимодействие с другими препаратами и другие виды взаимодействий»).
– Одночасне застосування із рифампіцином, карбамазепіном та фенобарбіталом, оскільки ці лікарські засоби здатні суттєво знижувати концентрацію вориконазолу у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
– Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу із ефавірензом у дозі 400 мг на добу або вище, оскільки застосування ефавірензу у таких дозах значно знижує концентрацію вориконазолу у плазмі крові у здорових добровольців. Вориконазол також значно підвищує концентрацію ефавірензу в плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»; при застосуванні нижчих доз див. розділ «Особливості застосування»).
– Одночасне застосування із високими дозами ритонавіру (400 мг або вище 2 рази на добу), оскільки застосування таких доз ритонавіру призводить до суттєвого зниження концентрації вориконазолу у плазмі крові у здорових добровольців (при застосуванні нижчих доз ритонавіру див. розділ «Особливості застосування»).
– Одночасне застосування з алкалоїдами ріжків (ерготамін, дигідроерготамін), які є субстратами CYP3A4, оскільки підвищення плазмових концентрацій цих лікарських засобів може призвести до ерготизму (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
– Одночасне застосування із сиролімусом, оскільки вориконазол може суттєво підвищувати концентрацію сиролімусу у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
– Одночасне застосування із препаратами звіробою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій .
Вориконазол метаболізується та пригнічує діяльність ізоферментів цитохрому P450 – CYP2C19, CYP2C9, та CYP3A4. Інгібітори або індуктори цих ізоферментів можуть відповідно збільшувати або зменшувати концентрацію вориконазолу у плазмі крові, та існує ймовірність, що вориконазол збільшить плазмові концентрації речовин, що метаболізуються цими ізоферментами CYP Р450.
Дослідження взаємодії лікарських засобів проводилися за участю здорових добровольців чоловічої статі, які багаторазово застосовували пероральні дози вориконазолу в дозі 200 мг двічі на добу для досягнення рівноважного стану. Ці результати є релевантними для інших популяцій та способів застосування.
Вориконазол слід з обережністю застосовувати пацієнтам, що одночасно приймають лікарський засіб, який, як відомо, подовжує інтервал QTc. Якщо також існує вірогідність того, що вориконазол підвищить концентрації у плазмі крові речовин, що метаболізуються ізоферментами CYP3A4 (деякі антигістаміни, хінідин, цизаприд, пімозид), одночасне застосування протипоказане.
Випадки взаємодії вориконазолу з іншими лікарськими засобами наведено в таблиці 2 (1 раз на добу зазначається як «QD», 2 рази на добу – як «BID», 3 рази на добу – як «TID», а не визначено – як «ND»). Позначення кожного фармакокінетичного параметра ґрунтується на 90 % довірчому інтервалі співвідношення середньогеометричних величин, що знаходиться в межах (↔), нижче (↓) або вище (↑) діапазону 80-125 %. Зірочка (*) вказує на двосторонню взаємодію. AUC τ , AUQ t та AUC 0-∞ означають відповідно площу під кривою над дозовим інтервалом, від часу «0» до часу із показником, що визначається, та від часу «0» до нескінченності.
Випадки взаємодії в таблиці нижче представлені в такому порядку: протипоказані такі, що вимагають коригування дози та ретельного клінічного та/або біологічного моніторингу, і такі, що не мають суттєвої фармакокінетичної взаємодії, проте можуть мати клінічне значення у цьому терапевтичному діапазоні.
Таблиця 2
Лекарственный препарат [Механізм взаємодії] | Взаємодія Середньогеометричні зміни ( %) | Рекомендації щодо одночасного застосування |
|---|---|---|
Астемізол, цизаприд, пімозид, хінідин та терфенадин [субстрати CYP3A4] | Хоча взаємодія не вивчалася, підвищені концентрації у плазмі крові цих лікарських засобів можуть призвести до подовження інтервалу QTc та рідкісних випадків появи шлуночкової тахікардії типу «пірует». | Протипоказано |
Карбамазепін та барбітурати тривалої дії (наприклад фенобарбітал, мефобарбітал) [потужні індуктори CYP450] | Хоча взаємодія не вивчалася, карбамазепін та барбітурати тривалої дії можуть суттєво знизити концентрацію у плазмі крові вориконазолу. | Протипоказано |
Ефавіренз (ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази) [індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4] Ефавіренз 400 мг QD одночасно з вориконазолом 200 мг BID* Ефавіренз 300 мг QD одночасно з вориконазолом 400 мг BID* | Ефавіренз C max ↑ 38 % Ефавіренз AUC τ ↑ 44 % Вориконазол C max ↓ 61 % Вориконазол AUC τ ↓ 77 % Порівняно з ефавірензом 600 мг QD, Ефавіренз C max ↔ Ефавіренз AUC τ ↑ 17 % Порівняно з вориконазолом 200 мг BID, Вориконазол C max ↑ 23 % Вориконазол AUC τ ↓ 7 % | Одночасне застосування стандартних доз вориконазолу з ефавірензом 400 мг QD або вище протипоказане Вориконазол можна одночасно застосовувати з ефавірензом за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу до 400 мг BID і зменшення дози ефавірензу до 300 мг QD. Після припинення лікування вориконазолом слід відновити початкову дозу ефавірензу |
Алкалоїди ріжків (наприклад ерготамін та дигідроерготамін) [субстрати CYP3A4] | Хоча взаємодія не вивчалася, вориконазол може збільшити концентрацію алкалоїдів ріжків у плазмі крові та призвести до ерготизму. | Протипоказано |
Рифабутин [потужний індуктор CYP450] 300 мг QD 300 мг QD одночасно з вориконазолом 350 мг BID* 300 мг QD одночасно з вориконазолом 400 мг BID* | Вориконазол C max ↓ 69 % Вориконазол AUC τ ↓ 78 % Порівняно з вориконазолом 200 мг BID, Вориконазол C inax ↓ 4 % Вориконазол AUC τ ↓ 32 % Рифабутин C inax ↑ 195 % Рифабутин AUC τ ↑ 331 % Порівняно з вориконазолом 200 мг BID, Вориконазол C max ↑ 104 % Вориконазол AUC τ ↑ 87 % | Одночасного застосування вориконазолу та рифабутину слід уникати, якщо тільки користь не перевищує ризик. Підтримуючу дозу вориконазолу можна збільшити до 5 мг/кг при внутрішньовенному введенні BID або з 200 мг до 350 мг при пероральному прийомі BID (з 100 мг до 200 мг при пероральному прийомі BID пацієнтами, маса тіла яких менше 40 кг). У разі одночасного прийому рифабутину з вориконазолом рекомендується проводити ретельний моніторинг повного аналізу крові та побічних реакцій на рифабутин (таких як увеїт). |
Рифампіцин 600 мг QD [потужний індуктор CYP450] | Вориконазол C max ↓ 93 % Вориконазол AUC τ ↓ 96 % | Протипоказано |
Ритонавір (інгібітор протеази) [потужний індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4] Висока доза 400 мг BID Низька доза 100 мг BID* | Ритонавір C max та AUC τ ↔ Вориконазол C max ↓ 66 % Вориконазол AUC τ ↓ 82 % Ритонавір C inax ↓ 25 % Ритонавір AUC τ ↓ 13 % Вориконазол C max ↓ 24 % Вориконазол AUC τ ↓ 39 % | Одночасне застосування вориконазолу та високих доз ритонавіру (400 мг та вище BID) протипоказане. Одночасного застосування вориконазолу та ритонавіру в низькій дозі (100 мг BID) слід уникати, якщо тільки користь не переважає ризику |
Звіробій [індуктор CYP450; індуктор P-gp] 300 мг TID одночасно з одноразовою дозою вориконазолу 400 мг | У незалежному опублікованому дослідженні Вориконазол AUC 0-∞ ↓ 59 % | Протипоказано |
Еверолімус [субстрат CYP3A4, субстрат P-gp] | Хоча взаємодія не вивчалася, вориконазол може спричинити значне підвищення концентрації еверолімусу в плазмі крові. | Одночасне застосування вориконазолу з еверолімусом не рекомендується, тому що очікується суттєве збільшення концентрації еверолімусу |
Флуконазол 200 мг QD [інгібітор CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4] | Вориконазол C max ↑ 57 % Вориконазол AUC τ ↑ 79 % Флуконазол C max ND Флуконазол AUC τ ND | Зменшення дози та/або частоти прийому вориконазолу та флуконазолу, що усунуло б ці ефекти, не вивчалося. Рекомендується моніторинг побічних реакцій, пов'язаних із вориконазолом, якщо вориконазол застосовують після флуконазолу. |
Фенітоїн [субстрат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450] 300 мг QD 300 мг QD одночасно з вориконазолом 400 мг BID* | Вориконазол C max ↓ 49 % Вориконазол AUC τ ↓ 69 % Фенітоїн C max ↑ 67 % Фенітоїн AUC τ ↑ 81 % Порівняно з вориконазол 200 мг BID Вориконазол C max ↑ 34 % Вориконазол AUC τ ↑ 39 % | Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та фенітоїну, якщо тільки користь не перевищує ризик. Рекомендується ретельно контролювати рівні фенітоїну в плазмі крові. Фенітоїн можна одночасно застосовувати з вориконазолом за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу до 5 мг/кг при внутрішньовенно BID або з 200 мг до 400 мг при пероральному застосуванні BID (з 100 мг до 200 мг при пероральному застосуванні BID пацієнтам з масою тіла менше 40 кг) |
Антикоагулянти Варфарин одноразова доза 30 мг одночасно з вориконазол ом 300 мг BID [субстрат CYP2C9] Інші пероральні кумарини (наприклад фенпрокумон, аценокумарол) [субстрати CYP2C9 та CYP3A4] | Протромбіновий час збільшувався приблизно в 2 рази. Хоча взаємодія не вивчалася, вориконазол може підвищувати плазмові концентрації кумаринів, що може призвести до збільшення протромбінового часу. | Рекомендується ретельний моніторинг протромбінового часу або інші відповідні антикоагуляційні тести, а також відповідне коригування дози антикоагулянтів. |
Бензодіазепіни (наприклад мідазолам, триазолам, алпразолам) [субстрати CYP3A4] | Хоча взаємодія клінічно не вивчалася, вориконазол може збільшити плазмову концентрацію бензодіазепінів, які метаболізуються CYP3A4, та призвести до тривалого седативного ефекту. | Слід розглянути можливість зменшення дози бензодіазепінів. |
Імуносупресанти [субстрати CYP3A4] Сиролімус одноразова доза 2 мг Циклоспорин (у стабільних реципієнтів ниркового трансплантата, що отримують тривале лікування циклоспорином) Такролімус одноразова доза 0,1 мг/кг | У незалежному опублікованому дослідженні Сиролімус C max ↑ в 6,6 раза Сиролімус AUC 0-∞ ↑ в 11 разів Циклоспорин C max ↑ 13 % Циклоспорин AUC τ ↑ 70 % Такролімус C max ↑ 117 % Такролімус AUC t ↑ 221 % | Одночасне застосування вориконазолу та сиролімусу протипоказане. На початку застосування вориконазолу пацієнтам, що вже приймають циклоспорин, рекомендується зменшити дозу циклоспорину вдвічі та ретельно контролювати рівень циклоспорину. Підвищені рівні циклоспорину супроводжувалися нефротоксичністю. В разі припинення застосування вориконазолу слід ретельно контролювати рівні циклоспорину та підвищити його дозу у разі необхідності. На початку застосування вориконазолу пацієнтам, що вже приймають такролімус, рекомендується зменшити дозу такролімусу до третини від початкової дози та ретельно контролювати рівень такролімусу. Підвищені рівні такролімусу супроводжувалися нефротоксичністю. В разі припинення застосування вориконазолу слід ретельно контролювати рівні такролімусу та підвищити його дозу у разі необхідності. |
Опіати тривалої дії [субстрати CYP3A4] Оксикодон одноразова доза 10 мг | У незалежному опублікованому дослідженні Оксикодон C max ↑ в 1,7 раза Оксикодон AUC 0-∞ ↑ в 3,6 раза | Слід розглянути можливість зменшення дози оксикодону та інших опіатів тривалої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад, гідрокодону). Може бути потрібний частий моніторинг побічних реакцій, пов'язаних з опіатами. |
Метадон (32-100 мг QD) [субстрат CYP3A4] | R-метадон (активний) C max ↑ 31 % R-метадон (активний) AUC τ ↑ 47 % S-метадон C max ↑ 65 % S-метадон AUC τ ↑ 103 % | Рекомендується часто контролювати побічні реакції та токсичність, пов'язані з метадоном, включаючи подовження інтервалу QT. Може бути потрібне зменшення дози метадону. |
Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) [субстрати CYP2C9] Ібупрофен одноразова доза 400 мг Диклофенак одноразова доза 50 мг | S-ібупрофен C max ↑ 20 % S-ібупрофен AUC 0-∞ ↑ 100 % Диклофенак C max ↑ 114 % Диклофенак AUC 0-∞ ↑ 78 % | Рекомендується частий моніторинг щодо розвитку побічних реакцій та проявів токсичності, пов'язаних із НПЗП. Може бути потрібне зменшення дози НПЗП. |
Омепразол (40 мг QD)* [інгібітор CYP2C19; субстрат CYP2C19 та CYP3A4] | Омепразол C max ↑ 116 % Омепразол AUC τ ↑ 280 % Вориконазол C max ↑ 15 % Вориконазол AUC τ ↑ 41 % Інші інгібітори протонної помпи, що є субстратами CYP2C19, можуть також інгібуватися вориконазолом, що може призвести до збільшення плазмових концентрацій цих лікарських засобів. | Коригування дози вориконазолу не рекомендується. На початку застосування вориконазолу пацієнтам, що вже приймають дози омепразолу 40 мг або більше, рекомендується вдвічі зменшити дозу омепразолу. |
Пероральні контрацептиви* [субстрат CYP3A4; інгібітор CYP2C19] Норетистерон/ етинілестрадіол (1 мг/0,035 мг QD) | Етинілестрадіол C max ↑ 36 % Етинілестрадіол AUC τ ↑ 61 % Норетистерон C max ↑ 15 % Норетистерон AUC τ ↑ 53 % Вориконазол C max ↑ 14 % Вориконазол AUC τ ↑ 46 % | Рекомендується частий моніторинг щодо розвитку побічних реакцій, пов'язаних із застосуванням пероральних контрацептивів та вориконазолу. |
Опіати короткої дії [субстрати CYP3A4] Альфентаніл одноразова доза 20 мкг/кг з одночасним застосуванням налоксону Фентаніл одноразова доза 5 мкг/кг | У незалежному опублікованому дослідженні Альфентаніл AUC 0-∞ ↑ в 6 разів У незалежному опублікованому дослідженні Фентаніл AUC 0-∞ ↑ у 1,34 раза | Слід розглянути можливість зменшення дози альфентанілу, фентанілу та інших опіатів короткої дії, які подібні за структурою до альфентанілу та метаболізуються CYP3A4 (наприклад суфентанілу). Рекомендується частий моніторинг щодо пригнічення дихання та побічних реакцій, асоційованих із застосуванням опіатів. |
Статини (наприклад ловастатин) [субстрати CYP3A4] | Хоча взаємодія клінічно не вивчалася, вориконазол може збільшити плазмові концентрації статинів, які метаболізуються CYP3A4, що може призвести до рабдоміолізу. | Слід розглянути можливість зменшення дози статинів. |
Сульфонілсечовина (наприклад толбутамід, гліпізид, глібурид) [субстрати CYP2C9] | Хоча взаємодія не вивчалася, вориконазол може збільшити плазмову концентрацію сульфонілсечовини та спричиняти гіпоглікемію. | Рекомендується здійснювати ретельний моніторинг рівня глюкози в крові. Слід розглянути можливість зменшення дози сульфонілсечовини. |
Алкалоїди барвінку (наприклад, вінкристин та вінбластин) [субстрати CYP3A4] | Хоча взаємодія не вивчалася, вориконазол може збільшити плазмові концентрації алкалоїдів барвінку та призвести до нейротоксичності. | Слід розглянути можливість зменшення дози алкалоїдів барвінку. |
Інші інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад саквінавір, ампренавір та нелфінавір)* [субстрати та інгібітори CYP3A4] | Клінічно не вивчалася. Дослідження in vitro показують, що вориконазол може пригнічувати метаболізм інгібіторів ВІЛ-протеази, а також те, що метаболізм вориконазолу може також пригнічуватися інгібіторами ВІЛ-протеази. | Рекомендується ретельний моніторинг пацієнтів щодо будь-яких проявів лікарської токсичності цих препаратів та/або відсутності їх ефективності, а також коригування дози. |
Інші ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ) (наприклад делавірдин, невірапін)* [субстрати, інгібітори CYP3A4 або індуктори CYP450] | Клінічно не вивчалася. Дослідження in vitro показують, що метаболізм вориконазолу може пригнічуватися ННІЗТ, а вориконазол може пригнічувати метаболізм ННІЗТ. Результати впливу ефавірензу на вориконазол свідчать про те, що метаболізм вориконазолу може бути індукований ННІЗТ. | Може бути потрібний ретельний моніторинг щодо лікарської токсичності та/або відсутності ефективності, а також коригування дози. |
Циметидин 400 мг BID [неспецифічний інгібітор CYP450 та підвищує pH шлункового соку] | Вориконазол C max ↑ 18 % Вориконазол AUC τ ↑ 23 % | Коригування дози не потрібне. |
Дигоксин 0,25 мг QD [субстрат P-gp] | Дигоксин C max ↔ Дигоксин AUC τ ↔ | Коригування дози не потрібне. |
Індинавір 800 мг TID [інгібітор та субстрат CYP3A4] | Індинавір C max ↔ Індинавір AUC τ ↔ Вориконазол C max ↔ Вориконазол AUC τ ↔ | Коригування дози не потрібне. |
Макролідні антибіотики Еритроміцин 1 г BID [інгібітор CYP3A4] | Вориконазол C max та AUC τ ↔ | Коригування дози не потрібне. |
Азитроміцин 500 мг QD | Вориконазол C max та AUC τ ↔ Вплив вориконазолу на еритроміцин або азитроміцин невідомий. | |
Мікофенолова кислота одноразова доза 1 г [субстрат УДФ-глюкуронілтрансферази] | Мікофенолова кислота C max ↔ Мікофенолова кислота AUC t ↔ | Коригування дози не потрібне. |
Преднізолон (одноразова доза 60 мг) [субстрат CYP3A4] | Преднізолон C max ↑ 11 % Преднізолон AUC 0-∞ ↑ 34 % | Коригування дози не потрібне. |
Ранітидин (150 мг BID) [підвищує pH шлункового соку] | Вориконазол C max та AUC τ ↔ | Коригування дози не потрібне. |
Особливості застосування.
Підвищена чутливість
Слід з обережністю призначати вориконазол пацієнтам з підвищеною чутливістю до інших азолів.
Серцево-судинні розлади
Застосування вориконазолу супроводжувалося подовженням інтервалу QTc. Відзначалися рідкісні випадки шлуночкової тахікардії типу «пірует» у пацієнтів, які приймали вориконазол та мали фактори ризику, наприклад, кардіотоксичну хіміотерапію в анамнезі, кардіоміопатію, гіпокаліємію та супутнє застосування лікарських засобів, що могли цьому сприяти. Вориконазол слід з обережністю застосовувати пацієнтам з такими потенційно проаритмічними станами, як, наприклад:
- вроджене або набуте подовження інтервалу QTc;
- кардіоміопатія, зокрема, на фоні серцевої недостатності;
- синусова брадикардія;
- наявна симптоматична аритмія;
- супутнє застосування лікарського засобу, який, як відомо, викликає подовження інтервалу QTc. Такі порушення електролітного балансу, як гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія, слід виявляти та коригувати, у разі необхідності перед початком та під час лікування вориконазолом. Було проведено клінічне дослідження із залученням здорових добровольців, у якому вивчався вплив на інтервал QTc одноразових доз вориконазолу, що до 4-х разів перевищували звичайну добову дозу. У жодного з пацієнтів не спостерігався інтервал, що перевищував потенційно клінічно значимий поріг 500 мс.
Гепатотоксичність
Існують дані про нечасті випадки серйозних реакцій з боку печінки під час лікування вориконазолом (у тому числі клінічний гепатит, холестаз та фульмінантна печінкова недостатність, включаючи летальні випадки). Випадки реакцій з боку печінки спостерігалися переважно у пацієнтів із серйозними фоновими захворюваннями (переважно зі злоякісними захворюваннями системи крові). Тимчасові реакції з боку печінки, включаючи гепатит та жовтяницю, траплялися у пацієнтів без жодних інших ідентифікованих факторів ризику. Порушення функції печінки зазвичай було оборотним після припинення терапії.
Моніторинг функції печінки
Пацієнтів, що приймають вориконазол, слід ретельно оглядати щодо гепатотоксичності. Спостереження за пацієнтами має включати лабораторну оцінку функції печінки (а саме АсАТ та АлАТ) на початку лікування вориконазолом та принаймні один раз на тиждень протягом першого місяця терапії. Тривалість лікування має бути якнайкоротшою; однак, якщо з огляду на оцінку співвідношення користь-ризик лікування продовжується, частота моніторингу може бути зменшена до одного разу на місяць, якщо немає змін у функціональних пробах печінки.
Якщо показники функціональних проб печінки помітно підвищуються, прийом вориконазолу слід припинити, за винятком випадків, коли результати медичної оцінки співвідношення користь-ризик обґрунтовують продовження застосування препарату.
Моніторинг функції печінки слід здійснювати у дітей та дорослих.
Побічні реакції з боку органів зору
Були повідомлення про тривалі побічні реакції з боку органів зору, включаючи розмитість зору, неврит зорового нерва та набряк диска зорового нерва.
Побічні реакції з боку нирок
Гостра ниркова недостатність спостерігалася у тяжко хворих пацієнтів, що отримували лікування вориконазолом. Пацієнти, що приймають вориконазол, можуть одночасно приймати нефротоксичні лікарські засоби та мати супутні захворювання, які можуть призвести до зниження функції нирок.
Моніторинг функції нирок
Пацієнтів слід контролювати щодо розвитку аномальної функції нирок. Такий моніторинг має включати лабораторну оцінку, особливо рівня сироваткового креатиніну.
Моніторинг функції підшлункової залози
Пацієнтів, зокрема дітей, що мають фактори ризику розвитку гострого панкреатиту (наприклад, нещодавно пройшли хіміотерапію, трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК)), слід ретельно контролювати під час лікування вориконазолом. Можна розглянути необхідність моніторингу сироваткової амілази або ліпази у такій клінічній ситуації.
Дерматологічні побічні реакції
У пацієнтів, які застосовували препарат Вориконазол-Віста, виникали ексфоліативні шкірні реакції, наприклад синдром Стівенса-Джонсона. Пацієнти, у яких під час застосування препарату Вориконазол-Віста з'явилися висипання, повинні знаходитися під ретельним наглядом. Застосування препарату слід припинити при прогресуванні уражень.
Крім того, застосування препарату Вориконазол-Віста пов'язане з проявами фототоксичності, зокрема з такими реакціями, як ластовиння, лентиго, актинічний кератоз, та псевдопорфірією. При застосуванні препарату пацієнтам, включаючи дітей, рекомендується уникати впливу прямого сонячного світла та вдаватися до таких заходів як використання захисного одягу та сонцезахисного крему з високим фактором захисту (SPF).
Довготривале лікування
Лікування або профілактика довше 180 днів (6 місяців) вимагає ретельної оцінки співвідношення користь-ризик, тому лікарі мають розглянути необхідність обмежити вплив препарату Вориконазол-Віста. Були повідомлення про нижчезазначені небажані явища тяжкого ступеня у зв'язку з довготривалим лікуванням препаратом Вориконазол-Віста.
Плоскоклітинна карцинома шкіри (ПКК) спостерігалася у пацієнтів, які раніше повідомляли про фототоксичні реакції. У разі появи фототоксичних реакцій необхідна консультація різних спеціалістів, у т. ч. дерматолога. Слід розглянути можливість припинення прийому вориконазолу та застосування альтернативних протигрибкових засобів. Дерматологічну оцінку слід проводити на систематичній та регулярній основі у кожному випадку, коли прийом вориконазолу продовжується, незважаючи на появу ушкоджень, пов'язаних із фототоксичністю, з метою раннього виявлення та лікування передракових уражень. Прийом вориконазолу слід припинити у разі виявлення передракових уражень або плоскоклітинної карциноми.
Неінфекційний періостит з підвищеними рівнями фторидів та лужної фосфатази спостерігався у пацієнтів з трансплантацією. Якщо у пацієнта з'являється біль у кістках та результати рентгенологічного обстеження вказують на періостит, після консультації інших спеціалістів слід розглянути можливість припинення прийому вориконазолу.
Профілактика
У разі небажаних явищ, пов'язаних з лікуванням (гепатотоксичність, шкірні реакції тяжкого ступеня, включаючи фототоксичність та ПКК, тяжкі або тривалі порушення з боку органів зору та періостит), слід розглянути можливість припинення прийому вориконазолу та застосування альтернативних протигрибкових засобів.
Фенітоїн (субстрат CYP2C9 та потужний індуктор CYP450)
При одночасному прийомі фенітоїну з вориконазолом рекомендується ретельно контролювати рівні фенітоїну у плазмі крові. Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та фенітоїну, якщо тільки користь не перевищує ризик.
Ефавіренз (індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4)
При одночасному прийомі вориконазолу з ефавірензом дозу вориконазолу слід збільшити до 400 мг з прийомом кожні 12 годин, а дозу ефавірензу слід зменшити до 300 мг з прийомом кожні 24 години.
Рифабутин (потужний індуктор CYP450)
При одночасному прийомі рифабутину з вориконазолом рекомендується ретельний моніторинг повного аналізу крові та побічних реакцій на рифабутин (таких як увеїт). Слід уникати одночасного застосування вориконазолу та рифабутину, якщо тільки користь не перевищує ризик.
Ритонавір (потужний індуктор CYP450; інгібітор та субстрат CYP3A4)
Одночасного застосування вориконазолу та ритонавіру в низькій дозі (100 мг двічі на добу) слід уникати, якщо тільки оцінка співвідношення користі та ризику для пацієнта не виправдовує застосування вориконазолу.
Еверолімус (субстрат CYP3A4, субстрат P-gp)
Одночасне застосування вориконазолу з еверолімусом не рекомендується, тому що очікується, що вориконазол суттєво збільшить концентрації еверолімусу. На сьогодні існує недостатньо даних для рекомендації дози в такій ситуації.
Метадон (субстрат CYP3A4)
Рекомендується часто контролювати побічні реакції та токсичність, пов'язані з метадоном, у тому числі подовження інтервалу QTc, при прийомі з вориконазолом, оскільки рівні метадону збільшуються після одночасного застосування вориконазолу. Може бути потрібне зменшення дози метадону.
Опіати короткої дії (субстрат CYP3A4)
При одночасному прийомі з вориконазолом слід розглянути можливість зменшення дози альфентанілу, фентанілу та інших опіатів короткої дії, які подібні за структурою до альфентанілу та метаболізуються CYP3A4 (наприклад суфентанілу). Оскільки при одночасному прийомі альфентанілу з вориконазолом період напіввиведення альфентанілу збільшується у 4 рази, а в незалежному опублікованому дослідженні одночасне застосування вориконазолу з фентанілом призвело до підвищення середнього значення AUC 0-∞ фентанілу, може бути потрібний частий моніторинг побічних реакцій, пов'язаних з опіатами (включаючи довший період моніторингу дихання).
Опіати тривалої дії (субстрат CYP3A4)
При одночасному прийомі з вориконазолом слід розглянути можливість зменшення дози оксикодону та інших опіатів тривалої дії, що метаболізуються CYP3A4 (наприклад гідрокодону). Може бути потрібний частий моніторинг побічних реакцій, пов'язаних з опіатами.
Флуконазол (інгібітор CYP2C9. CYP2C19 та CYP3A4)
Одночасне застосування перорального вориконазолу та перорального флуконазолу призводило до суттєвого підвищення C max та AUC τ вориконазолу у здорових добровольців. Зменшення дози та/або частоти прийому вориконазолу та флуконазолу для усунення цього ефекту не вивчалося. Рекомендується моніторинг побічних реакцій, пов'язаних з вориконазолом, якщо вориконазол застосовують після флуконазолу.
Вориконазол-Віста містить лактозу, тому його не слід застосовувати пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіциту лактази Лаппа або глюкозогалактозної мальабсорбції.
Застосування у період вагітності або годування груддю .
Вагітність
Немає відповідних даних щодо застосування вориконазолу вагітними жінками.
Дослідження на тваринах продемонструвало репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для людини невідомий.
Вориконазол не слід застосовувати під час вагітності, якщо тільки користь для матері не перевищує потенційний ризик для плода.
Жінки репродуктивного віку
Жінки репродуктивного віку завжди мають застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування.
Період годування груддю
Виділення вориконазолу з грудним молоком не досліджувалося. При початку лікування вориконазолом годування груддю слід припинити.
Репродуктивна функція
Дослідження на тваринах не продемонстрували погіршення фертильності.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Вориконазол має помірний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Він може викликати тимчасові та оборотні зміни зору, включаючи розмитість зору, змінене/посилене зорове сприйняття та/або світлобоязнь. При появі цих симптомів пацієнти мають уникати таких потенційно небезпечних видів діяльності, як, наприклад, керування автотранспортом або робота з іншими механізмами.
Спосіб застосування та дози .
Спосіб застосування
Вориконазол-Віста слід приймати принаймні за 1 годину до або через 1 годину після їди. Перед початком застосування препарату та протягом його застосування необхідний моніторинг порушень електролітного балансу, таких як гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіпокальціємія, та в разі необхідності – їх корекція.
Лікування
Дорослі
Терапію слід розпочинати із навантажувальної дози препарату Вориконазол-Віста для досягнення в перший день плазмової концентрації, близької до рівноважного стану. На підставі високої біодоступності при пероральному введенні препарату (96 %) у разі клінічного показання здійснюється перехід від внутрішньовенного до перорального прийому.
Детальні рекомендації щодо дозування представлені в таблиці 3
Таблиця 3
Дози | Внутрішньовенно | Перорально | ||
Пацієнти з масою тіла ≥ 40 кг * | Пацієнти з масою тіла ≤ 40 кг* | |||
Навантажувальна доза (перші 24 години) | 6 мг/кг кожні 12 годин | 400 мг кожні 12 годин | 200 мг кожні 12 годин | |
Підтримуюча доза (після перших 24 годин) | 4 мг/кг двічі на добу | 200 мг двічі на добу | 100 мг двічі на добу | |
*Це також стосується пацієнтів віком від 15 років.
Тривалість лікування
Лікування має бути якнайкоротшим, залежно від клінічної та мікологічної відповіді пацієнта. Прийом вориконазолу довше 180 днів (6 місяців) вимагає ретельної оцінки співвідношення користь-ризик.
Коригування дози (дорослі)
Якщо відповідь пацієнта на лікування є недостатньою, підтримуючу дозу можна збільшити до 300 мг двічі на добу перорально. Для пацієнтів з масою тіла менше 40 кг пероральну підтримуючу дозу можна збільшити до 150 мг двічі на добу.
Якщо пацієнт не може переносити лікування вищими дозами, слід поетапно зменшувати пероральну дозу на 50 мг до досягнення підтримуючої дози 200 мг двічі на добу (або 100 мг двічі на добу для пацієнтів з масою тіла менше 40 кг).
У разі застосування для профілактики див. інформацію нижче.
Діти (від 2 до 12 років) та підлітки з низькою масою тіла (12-14 років, маса тіла < 50 кг)
Слід застосовувати дозу як для дітей, оскільки у підлітків метаболізм вориконазолу більш подібний до такого у дітей, ніж у дорослих.
Рекомендована схема дозування
Дози | Внутрішньовенно | Перорально |
Навантажувальна доза (перші 24 години) | 9 мг/кг кожні 12 годин | Не рекомендовано |
Підтримуюча доза (після перших 24 годин) | 8 мг/кг двічі на добу | 9 мг/кг двічі на добу (максимальна доза 350 мг двічі на добу) |
Примітка: рекомендовано на підставі фармакокінетичного аналізу популяції, що включала 112 дітей з порушеним імунітетом віком від 2 до 12 років та 26 підлітків з порушеним імунітетом віком від 12 до 17 років.
Рекомендується починати лікування з внутрішньовенного введення, пероральне застосування слід розглянути лише після настання суттєвого клінічного покращення. Слід зважати на те, що експозиція вориконазолу після застосування дози 8 мг/кг внутрішньовенно буде в 2 рази вищою, ніж при застосуванні дози 9 мг/кг перорально.
Ці рекомендації щодо пероральної дози для дітей ґрунтуються на дослідженнях, у яких вориконазол застосовували у вигляді порошку для приготування пероральної суспензії. Біоеквівалентність порошку для приготування пероральної суспензії та таблеток у дітей не досліджували. Зважаючи на передбачуваний обмежений час проходження по шлунково-кишковому тракту у дітей, абсорбція таблеток у дітей може відрізнятися порівняно з дорослими пацієнтами. Тому для дітей віком від 2 до 12 років рекомендується застосовувати препарат у лікарській формі пероральної суспензії.
Підлітки віком від 12 до 14 років і з масою тіла ≥ 50 кг; 15-17 років незалежно від маси тіла)
Доза вориконазолу має відповідати дозі для дорослих.
Коригування дози (діти [віком від 2 до 12 років] і підлітки з низькою масою тіла [12-14 років і з масою тіла < 50 кг])
Якщо відповідь пацієнта на лікування є недостатньою, дозу можна поетапно збільшити на 1 мг/кг (або поетапно на 50 мг, якщо спочатку було застосовано максимальну пероральну дозу 350 мг). Якщо пацієнт не може переносити лікування, слід поетапно зменшити дозу на 1 мг/кг (або поетапно на 50 мг, якщо спочатку було застосовано максимальну пероральну дозу 350 мг).
Застосування дітям віком від 2 до 12 років з печінковою або нирковою недостатністю не вивчалося.
Профілактика у дорослих та дітей
Профілактику потрібно почати в день трансплантації; її тривалість може становити до 100 днів. Профілактика повинна бути якомога коротшою залежно від ризику розвитку інвазивних грибкових інфекцій, які визначаються за ознаками нейтропенії або імуносупресії. Продовження профілактики до 180 днів після трансплантації можливе лише у разі триваючої імуносупресії або реакції «трансплантат проти хазяїна».
Дозування
Рекомендований режим дозування з метою профілактики такий самий, як при лікуванні у відповідних вікових групах.
Тривалість профілактики
Безпека та ефективність застосування вориконазолу протягом більше ніж 180 днів не були належним чином вивчені в клінічних випробуваннях.
Використання вориконазолу як профілактики протягом більше ніж 180 днів (6 місяців) вимагає ретельної оцінки співвідношення користі та ризику.
Нижчезазначена інформація стосується як лікування, так і профілактики
Коригування дози
Коригування дози у разі недостатньої ефективності або розвитку пов'язаних з вориконазолом побічних реакцій не рекомендується при застосуванні препарату з метою профілактики.
У разі появи побічних реакцій, пов'язаних із лікуванням, слід розглянути можливість припинення застосування вориконазолу та призначення альтернативних протигрибкових засобів (див. розділ «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»).
Підбір дози при одночасному застосуванні з іншими засобами
Фенітоїн можна застосовувати одночасно з вориконазолом за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу з 200 мг до 400 мг 2 рази на добу перорально (зі 100 мг до 200 мг 2 рази на добу перорально пацієнтам із масою тіла менше 40 кг) (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Комбінації вориконазолу та рифабутину слід за можливості уникати. Але у разі нагальної потреби застосування такої комбінації підтримуючу дозу вориконазолу можна збільшити з 200 мг до 350 мг 2 рази на добу перорально (зі 100 мг до 200 мг 2 рази на добу перорально пацієнтам із масою тіла менше 40 кг) (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Одночасно з вориконазолом можна застосовувати ефавіренз за умови підвищення підтримуючої дози вориконазолу до 400 мг кожні 12 годин та зниження дози ефавірензу на 50 %, тобто до 300 мг 1 раз на добу. Після відміни вориконазолу слід застосовувати початкову дозу ефавірензу (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Пацієнти літнього віку
Немає необхідності в корекції дози пацієнтам літнього віку (див. розділ «Фармакокінетика»).
Порушення функції нирок
Порушення функції нирок не впливає на фармакокінетичні властивості вориконазолу при його пероральному застосуванні. Немає необхідності у корекції дози препарату пацієнтам із порушенням функцій нирок від помірного до тяжкого ступеня (див. розділ «Фармакокінетика»).
Кліренс вориконазолу при гемодіалізі станговить 121 мл/хв. Кількість вориконазолу, що виводиться протягом сеансу гемодіалізу тривалістю 4 години, недостатня для необхідності корекції дози препарату.
Порушення функції печінки
Пацієнтам із цирозом печінки легкого та помірного ступеня тяжкості (клас А або В за класифікацією Чайлда-П'ю) рекомендовано застосовувати звичайні режими навантажувальних доз, при цьому підтримуючу дозу необхідно зменшити вдвічі (див. розділ «Фармакокінетика»).
Дослідження застосування препарату Вориконазол-Віста пацієнтам із тяжким хронічним цирозом печінки (клас С за класифікацією Чайлда-П'ю) не проводили.
Інформація щодо безпеки вориконазолу при застосуванні пацієнтам із відхиленнями у результатах печінкових проб (аспартаттрансаміназа (АСТ), аланінтрансаміназа (АЛТ), лужна фосфатаза та загальний білірубін більше ніж у 5 разів перевищують верхню межу норми) обмежена.
Застосування препарату Вориконазол-Віста асоціювалося із підвищенням рівня показників функцій печінки та клінічними ознаками ураження печінки, такими як жовтяниця, тому застосовувати препарат пацієнтам із порушенням функцій печінки тяжкого ступеня слід лише тоді, коли користь переважає потенційний ризик. Слід здійснювати ретельний нагляд за пацієнтами із порушенням функції печінки щодо розвитку токсичних ефектів препарату (див. розділ «Побічні реакції»).
Діти.
Безпека та ефективність застосування вориконазолу дітям віком до 2 років не встановлювалися. Вориконазол призначають дітям віком від 2 років. У дітей підвищення рівня печінкових ферментів спостерігалося частіше. Слід контролювати функцію печінки у дітей та дорослих. Біодоступність при пероральному застосуванні препарату у дітей віком від 2 до 12 років з мальабсорбцією та дуже низькою масою тіла для свого віку може бути обмежена. В такому разі рекомендується внутрішньовенне введення вориконазолу.
Частота фототоксичних реакцій вища у дітей. Оскільки були повідомлення про розвиток плоскоклітинної карциноми (ПКК), для цієї популяції пацієнтів виправданим є вжиття суворих заходів щодо захисту від сонячних променів. Дітям, у яких спостерігається фотостаріння шкіри, наприклад лентигіноз або ефеліди, рекомендується уникати впливу сонячних променів та обстежуватися у дерматолога навіть після припинення лікування.
Передозування .
Існують дані щодо трьох випадків випадкового передозування. Усі випадки сталися серед дітей, які отримали внутрішньовенну дозу вориконазолу, що до п'яти разів перевищує рекомендовану. Були повідомлення про одиничну побічну реакцію світлобоязні, що тривала 10 хвилин.
Відомого антидоту вориконазолу немає.
Вориконазол підлягає гемодіалізу з кліренсом 121 мл/хв. При передозуванні гемодіаліз може допомогти вивести вориконазол з організму.
Побічні реакції.
Побічними реакціями, про які повідомлялося найчастіше, були порушення зору, пірексія, висип, блювання, нудота, діарея, головний біль, периферичний набряк, аномальні функціональні проби печінки, респіраторний дистрес-синдром та біль у животі.
Тяжкість побічних реакцій зазвичай була від легкого до помірного ступеня. Жодна клінічно значима різниця не спостерігалася при аналізі за віком, расою або статтю.
Побічні реакції наведені за системами і класами органів та за частотою: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 і < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 і < 1/100); рідко (≥ 1/10 000 і < 1/1000); дуже рідко (<1/10 000); невідомо (неможливо оцінити за наявними даними).
У межах кожного групування за частотою, побічні реакції представлено в порядку зменшення тяжкості.
Інфекції та інвазії: часто – гастроентерит, синусит, гінгівіт; нечасто – псевдомембранний коліт, лімфангіт, перитоніт.
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): невідомо – плоскоклітинна карцинома*.
З боку системи крові: часто – агранулоцитоз 1 , панцитопенія, тромбоцитопенія 2 , лейкопенія, анемія; нечасто – недостатність кісткового мозку, лімфаденопатія, еозинофілія; рідко – синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові.
З боку імунної системи: нечасто – гіперчутливість; рідко – анафілактоїдні реакції.
З боку ендокринної системи: нечасто – недостатність надниркових залоз, гіпотиреоз; рідко – гіпертиреоз.
З боку метаболізму: дуже часто – периферичний набряк; часто – гіпоглікемія, гіпокаліємія. гіпонатріємія.
З боку психіки: часто – депресія, галюцинації, тривога, безсоння, ажитація, сплутаність свідомості.
З боку нервової системи: дуже часто – головний біль; часто – судоми, синкопе, тремор, гіпертонія 3 , парестезія, сонливість, запаморочення; нечасто – набряк головного мозку, енцефалопатія 4 , екстрапірамідні розлади 5 , периферична невропатія, атаксія, гіпестезія, дизгевзія; рідко – печінкова енцефалопатія, синдром Гієна-Барре, ністагм.
З боку органів зору: дуже часто – погіршення зору 6 ; часто – крововиливи в сітківку; нечасто – розлади з боку зорового нерва 7 , набряк диска зорового нерва 8 , окулогірний криз, диплопія, склерит, блефарит; рідко – атрофія зорового нерва, помутніння рогівки.
З боку органів слуху: нечасто – зниження слуху, вертиго, шум у вухах.
З боку серцево-судинної системи: часто – надшлуночкова аритмія, тахікардія, брадикардія, артеріальна гіпотензія, флебіт; нечасто – фібриляція шлуночків, шлуночкова екстрасистолія, шлуночкова тахікардія, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі, надшлуночкова тахікардія, тромбофлебіт, лімфангіт; рідко – шлуночкова тахікардія типу «пірует», повна атріовентрикулярна блокада, блокада ніжки пучка Гіса, вузловий ритм.
З боку дихальної системи: дуже часто – утруднене дихання 9 ; часто – гострий респіраторний дистрес-синдром, набряк легенів.
З боку травного тракту: дуже часто – біль у животі, нудота, блювання, діарея; часто – диспепсія, запор, хейліт, гінгівіт; нечасто – панкреатит, дуоденіт, глосит, набряк язика, перитоніт, гастроентерит.
З боку гепатобіліарної системи: дуже часто – відхилення від норм результатів печінкових проб; часто – жовтяниця, холестатична жовтяниця, гепатит 10 ; нечасто – печінкова недостатність, гепатомегалія, холецистит, жовчнокам'яна хвороба.
З боку шкіри та підшкірної тканини: дуже часто – висипання; часто – ексфоліативний дерматит, макулопапульозний висип, свербіж, алопеція, еритема; нечасто – синдром Стівенса-Джонсона, фототоксичність, пурпура, кропив'янка, алергічний дерматит, папульозні висипання, макульозні висипання, екзема; рідко – токсичний епідермальний некроліз, ангіоневротичний набряк, актинічний кератоз*, псевдопорфирія, мультиформна еритема, псоріаз, токсидермія; невідомо – шкірний червоний вовчак*, ластовиння*, лентиго*.
З боку кістково-м' язової системи: часто – біль у спині; нечасто – артрит; невідомо – періостит*.
З боку сечовидільної системи: часто – гостри ниркова недостатність, гематурія; нечасто – некроз ниркових канальців, протеїнурія, нефрит.
Загальні порушення: дуже часто – пірексія; часто – біль у грудях, набряк обличчя 11 , озноб, астенія; нечасто – грипоподібні захворювання.
Лабораторні показники: часто – підвищення рівня креатиніну в крові; нечасто – підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня холестерину в крові.
*Побічні реакції, виявлені після виходу препарату на ринок
1 Включаючи фебрильну нейтропенію та нейтропенію.
2 Включаючи імунну тромбоцитопенічну пурпуру.
3 Включаючи ригідність потиличних м'язів і тетанію.
4 Включаючи гіпоксично-ішемічну енцефалопатію та метаболічну енцефалопатію.
5 Включаючи акатизію та паркінсонізм.
6 Див. пункт «Погіршення зору» в розділі «Побічні реакції».
7 Після виходу препарату на ринок повідомлялося про тривалий неврит зорового нерва (див. розділ «Особливості застосування»).
8 Див. розділ «Особливості застосування».
9 Включаючи задишку та задишку при фізичному навантаженні.
10 Включаючи медикаментозне ураження печінки, токсичний гепатит, ураження клітин печінки та гепатотоксичність.
11 Включаючи набряк навколо очей, набряк губ і набряк порожнини рота.
Опис деяких побічних реакцій
Порушення зору
Порушення зору при прийомі вориконазолу є дуже частими. У терапевтичних дослідженнях порушення зору, пов'язані з лікуванням вориконазолом, були дуже частими (зокрема нечіткість зору, фотофобія, хлоропсія, хроматопсія, кольорова сліпота, ціанопсія, розлади з боку органів зору, наявність у полі зору райдужних кіл гало, нічна сліпота, осцилопсія, фотопсія, мерехтлива скотома, зниження гостроти зору, зорова яскравість, випадіння поля зору, плаваючі помутніння склистого тіла та ксантопсія). У цих дослідженнях під час короткострокового та довгострокового лікування приблизно у 21 % пацієнтів спостерігалися змінене/посилене зорове сприйняття, розмитість зору, зміна кольоросприйняття або світлобоязнь. Ці порушення зору були тимчасовими та повністю оборотними, більшість з яких спонтанно минали протягом 60 хвилин. Жодні клінічно значимі довготривалі зорові ефекти не спостерігалися. Були підтвердження послаблення цих явищ при неодноразовому прийомі вориконазолу. Порушення зору були зазвичай легкого ступеня, що рідко призводили до припинення прийому препарату та не супроводжувалися довготривалими ускладненнями. Порушення зору можуть бути викликані більш високими плазмовими концентраціями та/або дозами.
Механізм дії невідомий, хоча місцем дії найчастіше є сітківка. Під час дослідження за участю здорових добровольців, у якому вивчався вплив вориконазолу на функцію сітківки, вориконазол викликав зменшення амплітуди хвиль на електроретинограмі (ЕРГ). Зміни на ЕРГ не тривали довше 29 днів лікування та були повністю оборотними після відміни вориконазолу.
В період постмаркетингового застосування вориконазолу були зареєстровані повідомлення про тривалі візуальні небажані явища.
Дерматологічні реакції
Дерматологічні реакції були частими у пацієнтів, які отримували лікування вориконазолом, проте ці пацієнти мали тяжкі фонові захворювання та приймали різноманітні супутні лікарські засоби. Більшість висипів були легкого або помірного ступеня тяжкості. У рідкісних випадках у пацієнтів виникали тяжкі шкірні реакції, у тому числі синдром Стівенса-Джонсона (нечасто), токсичний епідермальний некроліз (рідко) та мультиформна еритема (рідко), під час лікування препаратом Вориконазол-Віста.
Якщо у пацієнта виникає висип, його стан слід ретельно контролювати. Слід припинити прийом вориконазолу, якщо ураження прогресує. Були повідомлення про реакції фоточутливості, такі як ефеліди, лентиго та актинічний кератоз, особливо під час довготривалої терапії.
Були повідомлення про плоскоклітинну карциному шкіри у пацієнтів, які приймали Вориконазол протягом тривалих періодів часу; механізм цього явища не встановлено.
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання.
Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.
Зберігати в недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 10 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері; по 1 блістеру у картонній пачці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник.
Сінтон Хіспанія, С.Л.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Пол. Лес Салінес, вул. К/Кастелло, 1, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Іспанія
(відповідальний за випуск серії)
ВОРИКОНАЗОЛ
Нажмите на одно или несколько действующих веществ для поиска аналогов по составу.
Аналоги - препараты, имеющие то же международное непатентованое наименование.
В аптеке бывают лекарства-аналоги.
Мы поможем Вам ознакомится с информацией и подобрать лекарства, если препарат проходит перерегистрацию или снят с производства.
Дорогостоящий препарат иногда можно заменить более дешевым аналогом.
Для замены препарата на аналог обязательно проконсультируйтесь с врачем или провизором.
Можно найти, отсортировать препараты низких цен. Могут отличаться дозы действующих веществ.
Список отзывов пуст
Добавить отзыв
Казахстан, Грузия, Турция, Польша, Европа
